Aprendizaje y memoria son términos que se refieren a la capacidad del cerebro de cambiar su funcionamiento en respuesta a la experiencia. El aprendizaje es cómo la experiencia cambia el cerebro y la memoria es como estos cambios se almacenan y posteriormente se reactivan.
Efectos Amnésicos de la Lobulectomía Temporal Media Bilateral
El caso de H. M., el hombre que cambió el estudio de la memoria.
H. M. sufría una convulsión generalizada por semana y varias parciales por día, por lo que tras estudiar su caso se decidió practicarle una lobulectomía temporal medial bilateral (ablación de la porción medial de ambos lóbulos temporales, incluyendo la mayor parte del hipocampo, la amígdala y la corteza adyacente). Una lobulectomía es una intervención quirúrgica en la que se extirpa un lóbulo del encéfalo, o una parte importante del lóbulo, mientas que la lobulotomía es una intervención en la que se separa un lóbulo, o una parte importante del mismo, del resto del encéfalo mediante un profundo corte, pero sin extirparlo).
Fue el último paciente a quien se le hizo este tipo de operación por sus devastadores efectos amnésicos (amnesia anterógrada grave – dificultades para fijar nuevos recuerdos a largo plazo). En cuanto dejaba de pensar en una experiencia nueva, ésta se perdía para siempre. La amnesia retrógrada (hacia atrás o retrospectiva) estaba normal.
Evaluación sistematizada de la amnesia anterógrada de H. M.
En este apartado se describe el rendimiento de H.M. en varias pruebas objetivas de memoria.
Contribuciones científicas del caso de H. M.
Al demostrar que los lóbulos temporales mediales juegan un papel especialmente importante en la memoria, el caso de H. M. puso en tela de juicio el punto de vista dominante de que las funciones de memoria se distribuyen de modo difuso y por igual en todo el encéfalo. Este caso dio lugar a un enorme esfuerzo de investigación dirigido a esclarecer las funciones mnésicas (relacionadas con la memoria) del hipocampo y otras estructuras del lóbulo temporal medial.
El descubrimiento de que la lobulectomía temporal medial suprimió la capacidad de H.M. de establecer ciertos tipos de memoria a largo plazo sin alterar su rendimiento en pruebas de memoria a corto plazo apoyó la teoría de que el almacenamiento de la memoria a corto plazo y a largo plazo se efectúa de distintos modos. El problema específico de H. M. parece ser una dificultad de consolidación de la memoria (transferencia de las memorias a corto plazo a memoria a un almacén a largo plazo).
El caso de H.M fue el primero en poner de manifiesto que un paciente con amnesia puede sostener que no recuerda una experiencia previa a la vez que, con su mejora en el rendimiento, demuestra que la recuerda. A los recuerdos conscientes se les denomina memoria explícita, mientas que a los recuerdos que se manifiestan mediante una mejora en el rendimiento en una prueba sin que el sujeto tenga consciencia de ello, se les llama memoria implícita.
Amnesia por lesión del lóbulo temporal medial
Pacientes con lesiones similares a H. M., con las funciones intelectuales preservadas y con pruebas de una lesión en el lóbulo temporal medial, sufren amnesia por lesión del lóbulo temporal medial. Las investigaciones sobre la amnesia del lóbulo temporal medial han demostrado que la dificultad de H.M. de establecer recuerdos explícitos a largo plazo al tiempo que se retiene la capacidad de establecer recuerdos implícitos a largo plazo de las mismas experiencias son síntomas de amnesia del lóbulo temporal medial, así como de muchos otros trastornos amnésicos. Por tanto, la evaluación de la memoria implícita a largo plazo ha desempeñado un importante papel en el estudio de la amnesia humana.
Las pruebas elaboradas para evaluar la memoria implícita se conocen como pruebas de priming (preparación, sensibilización o estimulación previa del organismo exponiéndole a un estímulo, lo cual facilita que posteriormente responda a él o a otro similar) de repetición (con dibujos incompletos o más frecuentemente, con palabras). Se pide a los sujetos que lean una lista de palabras, no que aprendan o recuerden algo, luego se les muestran fragmentos de palabras de la lista original y se les pide que las completen. Los sujetos con amnesia las realizan igual de bien, aun cuando no tienen un recuerdo explícito de haber visto la lista original.
La mayoría de los pacientes con amnesia del lóbulo temporal medial tienen dificultades para establecer recuerdos explícitos a largo plazo, pero no todos estos recuerdos explícitos a largo plazo resultan igualmente afectados. Los pacientes con amnesia de lóbulo temporal medial suelen tener una capacidad de recuerdos semánticos bastante normal, pero carecen en gran medida de recuerdos episódicos. La memoria semántica consiste en recuerdos explícitos de hechos o información de carácter general, mientras que la memoria episódica está formada por recuerdos explícitos de acontecimientos o experiencias concretas de la vida de cada uno.
De acuerdo con dos experimentos realizados recientemente, parece que tenemos dos sistemas de memoria paralelos uno consciente y otro inconsciente o implícito por la flexibilidad.
Efectos de la isquemia cerebral sobre el hipocampo y la memoria
Los pacientes que han sufrido isquemia cerebral (interrupción del aporte sanguíneo al cerebro) a menudo sufren una amnesia del lóbulo temporal medial.
R. B. sufrió daño cerebral durante operación para derivación cardiaca. En su autopsia se observó que el daño cerebral se limitaba a la capa de células piramidales de una sola parte del hipocampo, el subcampo CAI
El caso de R. B. sugirió que el daño del hipocampo puede por sí mismo, producir amnesia, no obstante, esta conclusión se ha cuestionado, como se verá más adelante.
Amnesia en el Síndrome de Korsakoff
El síndrome de Korsakoff es un trastorno de la memoria, frecuente entre personas que han consumido grandes cantidades de alcohol. En sus fases avanzadas se caracteriza por una serie de problemas sensitivos y motores, confusión extrema, cambios de personalidad y riesgo de muerte debido a enfermedades del hígado, gastrointestinales o de corazón. Las autopsias muestran lesiones del diencéfalo medial (tálamo medial y el hipotálamo medial) así como daños difusos en otras estructuras encefálicas, principalmente en la neocorteza, hipocampo y cerebelo.
La amnesia asociada a este síndrome es similar a la que se da en caso de lesión del lóbulo temporal medial en algunos aspectos: en las fases iniciales el síntoma más destacado es la amnesia anterógrada, que afecta a los recuerdos explícitos episódicos, pero a medida que evoluciona también progresa la amnesia retrógrada grave, llegando incluso a la infancia.
El inicio gradual e insidioso, y el desarrollo progresivo del síndrome de Korsadoff complican el estudio de la amnesia retrógrada resultante. Nunca queda totalmente claro hasta qué punto la amnesia de Korsakoff relativa a acontecimientos recientes refleja la alteración retrógrada de los recuerdos existentes o el aumento gradual del bloqueo anterógrado de la formación de nuevos recuerdos.
No ha resultado fácil identificar cuáles han sido las lesiones específicas responsables de la amnesia, debido a que el daño cerebral asociado es difuso. La primera hipótesis era que la lesión de los cuerpos mamilares del hipotálamo era la responsable de las alteraciones de memoria de los pacientes. En estudios posteriores se informó de casos de amnesia de Korsakoff en los que los cuerpos mamilares no estaban lesionados. Pero en todos estos casos excepcionales había un daño en los núcleos dorsomediales del tálamo.
El hecho de que ocurra amnesia diencefálica medial (amnesia, tal como la amnesia de Korsakoff y de trastornos de memoria similares, asociada con lesión del diencéfalo medial) en pacientes con apoplejía que tienen pequeñas lesiones isquémicas en los núcleos dorsomediales aporta datos adicionales de la importancia de estas estructuras en las funciones mnésicas. No obstante, es poco probable que las alteraciones de memoria de los pacientes de Korsakoff puedan atribuirse a la lesión de una sola estructura diencefálica.
El caso de N.A.: hasta las narices:
Sufrió un accidente en el que le penetró un florete por la fosa nasal derecha, traspasándole la lámina cribosa, fino hueso alrededor de la base de los lóbulos frontales, ascendiendo hacia la izquierda hasta el prosencéfalo, tras lo cual sufrió amnesia retrógrada, tras el cual quedó con memoria desigual, y aunque lentamente, siguió mejorando la memoria después del accidente. En una exploración con RN de su encéfalo, años después, ésta reveló la existencia de una extensa lesión en la región medial del diencéfalo, que incluía daño en los núcleos dorsomediales y los cuerpos mamilares.
Amnesia en la Enfermedad de Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer es otra de las principales causas de amnesia. El primer signo es un deterioro leve de la memoria que progresivamente deriva en demencia y se hace tan grave que el paciente es incapaz de realizar incluso las actividades más sencillas (comer, hablar, reconocer al cónyuge o controlar la vejiga). La enfermedad de Alzheimer es terminal. Las alteraciones de memoria de estos pacientes son más generales que las que se asocian con lesión del lóbulo temporal medial, lesión diencefálica medial o síndrome de Korsakoff. Además de importantes alteraciones anterógradas y retrógradas en pruebas de memoria, los pacientes con predemencia de Alzheimer a menudo presentan alteraciones de memoria a corto plazo y de algunos tipos de memoria implícita: la memoria implícita de material verbal y perceptivo suele ser deficiente, no así la memoria implícita del aprendizaje sensitivomotor.
El nivel de acetilcolina está muy reducido como consecuencia de la degeneración del prosencéfalo basal (un área de la línea media que se localiza justo por encima hacia delante del hipotálamo), el cual es la principal fuente de acetilcolina en el encéfalo. Esto junto al descubrimiento de que los accidentes cerebrovasculares en el área del prosencéfalo basal pueden causar amnesia, llevó a la idea de que la reducción de acetilcolina es la causa de la amnesia en la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, no es probable que sea el único factor. El daño implica áreas tales como el lóbulo temporal medial y la corteza prefrontal, que desempeñan papeles importantes en la memoria. Además el daño de ciertas estructuras del prosencéfalo basal produce alteraciones de la atención, las cuales pueden confundirse fácilmente con problemas de memoria.
Amnesia tras Conmeción Cerebral: Signos de Consolidación
Los golpes en la cabeza que no penetran el cráneo, pero que son lo suficientemente graves como para producir conmoción cerebral (alteración temporal de la conciencia producida por una herida en la cabeza sin penetración) son la causa más frecuente de amnesia. La amnesia que sigue a un golpe en la cabeza sin que penetre el cráneo se denomina amnesia postraumática (APT)
Amnesia postraumática
El coma (estado patológico de inconsciencia) que sigue a un fuerte golpe en la cabeza suele durar unos segundos o minutos, pero en casos graves puede durar semanas. Cuando recobra la consciencia, se da un período de confusión. Quienes han sufrido una conmoción cerebral por lo general no son examinados por un neuropsicólogo hasta después del periodo de confusión. La evaluación a menudo pone de manifiesto que el paciente tiene una amnesia retrógrada permanente de los acontecimientos que han precedido inmediatamente a la contusión y una amnesia anterógrada permanente de muchos de los acontecimientos que han ocurrido durante el período posterior de confusión. El paciente puede parecer razonablemente lúcido en el momento, ya que la memoria a corto plazo es normal, pero puede después que no recuerde nada de la conversación.
En la siguiente figura se resumen los efectos de un traumatismo craneoencefálico cerrado sobre la memoria: la duración del periodo de confusión y amnesia anterógrada es normalmente más largo que el del coma, el cual suele ser más largo que el período de amnesia retrógrada. Los golpes en la cabeza más graves suelen producir comas más largos, períodos de confusión más largos y períodos de amnesia más largos. Los islotes de memoria son recuerdos que a veces sobreviven de sucesos aislados ocurridos durante períodos que, de otro modo, se habrían borrado. No se ilustran en la figura.
Gradientes de amnesia anterógrada y consolidación de la memoria
Los gradientes de la amnesia retrógrada tras conmoción cerebral constituyen una prueba de la consolidación de la memoria. El hecho de que las conmociones cerebrales alteres preferentemente la memoria reciente sugiere que el almacenamiento de los recuerdos más antiguos ya ha sido establecido, se ha consolidado.
La teoría más relevante de la consolidación de la memoria es la teoría de Hebb, según la cual los recuerdos de las experiencias se almacenan a corto plazo mediante circuitos neurales reverberantes (que circulan) formando circuitos cerrados. Son susceptibles de ser alterados, pero finalmente provocan cambios estructurales en las sinapsis implicadas, lo cual proporciona un almacenamiento estable a largo plazo.
El choque (o terapia) electroconvulsiva (TEC) como método controlado de estudiar la consolidación de la memoria, consiste en aplicar al encéfalo una corriente intensa, breve, difusa, que provoca una convulsión, mediante grandes electrodos que se aplican al cráneo. El fundamento era que, alterando la actividad neural, la TEC impediría solamente el almacenamiento de aquellos recuerdos que todavía no se hubieran transformado en cambios sinápticos estructurales; la duración del período de amnesia retrógrada producido por una TEC proporcionaría un cálculo estimado de la cantidad de tiempo necesaria para la consolidación de la memoria.
Muchos estudios han empleado la TEC para estudiar la consolidación. Algunos estudios se han realizado con pacientes humanos que reciben TEC como tratamiento de la depresión, sin embargo, los estudios mejor controlados se han llevado a cabo con animales de laboratorio.
Los resultados de estudios con ratas indicaron que la consolidación del recuerdo del ensayo de aprendizaje tardó en efectuarse entre diez minutos y una hora.
Durante la década de loa años cincuenta y sesenta se realizaron numerosas variaciones del experimento inicial con diferentes tareas de aprendizaje, distintas especies y diferentes intensidades de choques electroconvulsivos. Inicialmente, los resultados mostraron cierta consistencia, la mayoría parecía indicar que el tiempo de consolidación era más bien breve, de unos pocos minutos o menos, pero algunos investigadores observaron gradientes muy largos de amnesia retrógrada producida por la TEC.
En conclusión, los gradientes largos de amnesia retrógrada son incompatibles con la teoría de Hebb de consolidación. Resulta razonable pensar que la actividad neural que produce una experiencia permanezca reverberante en todo el encéfalo durante algunos segundos o incluso algunos minutos, pero gradientes de amnesia retrógrada que abarquen días, semanas o años no pueden explicarse fácilmente por la alteración de la actividad neural reverberatoria. Los gradientes largos de amnesia retrógrada indican que la consolidación de la memoria puede continuar durante mucho tiempo después del aprendizaje, quizá indefinidamente.
Reconsolidación
Un constructo teórico que ha atraído la atención recientemente es la reconsolidación. Según ésta, cada vez que se recupera un recuerdo del almacén a largo plazo, se mantiene temporalmente en la lábil memoria a corto plazo, donde vuelve a ser de nuevo susceptible a la amnesia postraumática antes de volver a consolidarse.
Nader, Schafe y Le Doux (2000) infundieron anisomicina, sustancia inhibidora de la síntesis de proteínas, en la amígdala de ratas poco después de que se les requiriera recordar un ensayo de miedo condicionado. La infusión produjo amnesia retrógrada del miedo condicionado, aun cuando el ensayo de condicionamiento original había tenido lugar días antes.
Hipocampo y consolidación
El descubrimiento de que H. M. parecía estar sufriendo una amnesia retrógrada temporalmente escalonada llevo a Scoville y Milner a concluir que el hipocampo y estructuras relacionadas intervienen en la consolidación.
Para explicar el hecho de que la lobulectomía temporal medial bilateral afectara sólo a los recuerdos retrógrados adquiridos en el periodo justo antes de la intervención quirúrgica de H.M., sugirieron que los recuerdos se almacenan temporalmente en el hipocampo hasta que puedan transferirse a un sistema de almacenamiento cortical más estable. Esta teoría ha sido apoyada por varias evidencias de que las lesiones del lóbulo temporal medial producen amnesia retrógrada temporalmente escalonada en animales experimentales.
Se han propuesto varias teorías alternativas de consolidación de la memoria. Para Nadel y Moscovitch los gradientes largos de amnesia anterógrada suelen ser muy largos. Propusieron que el hipocampo y otras estructuras implicadas en el almacenamiento de recuerdos almacenan recuerdos mientras existen, no sólo durante el período inmediatamente después del aprendizaje. Cuando existe una experiencia consciente, se codifica rápida y pobremente de forma distribuida por todo el hipocampo y otras estructuras relacionadas. Según ellos, los recuerdos retenidos van siendo progresivamente más resistentes a ser alterados por daño hipocámpico debido a que cada vez que tiene lugar una experiencia similar o se rememora el recuerdo original, se establece un nuevo engrama (un cambio en el encéfalo que sirve para almacenar recuerdos) y se vincula al engrama original, lo que hace que resulte más fácil recuperar el recuerdo y más difícil alterar el engrama original.
Neuroanatomía de la Memoria de Reconocimiento de Objetos
Los estudios con pacientes amnésicos tienen limitaciones importantes, por ejemplo, con el fin de identificar las estructuras concretas del encéfalo que participan en diversos tipos de memoria, es necesario realizar lesiones muy precisas en diversas estructuras y controlar qué y cuándo aprenden los sujetos, y cómo y cuándo se examina su retención. Puesto que este tipo de experimentos no puede realizarse con humanos, se crean modelos animales de amnesia humana producida por daño cerebral, que en un principio fueron un fracaso, debido a que en un principio no estaba claro que la amnesia de H.M. afecta específicamente a los recuerdos explícitos a largo plazo, y la mayoría de las pruebas de memoria en animales que se usaban durante los cincuenta y sesenta eran pruebas de memoria implícita (p.e. de condicionamiento pavloviano y operante). Además, erróneamente se supuso que los efectos amnésicos de las lesiones de lóbulo temporal medial podían atribuirse en gran medida, a un daño hipocámpico; y la mayoría de los esfuerzos por crear modelos animales de la amnesia de lóbulo temporal medial se centraron en las lesiones hipocámpicas.
Modelo de la amnesia de reconocimiento de objetos en monos: prueba de no emparejamiento con la muestra demorado
A mediados de los setenta se creó un modelo que permitía estudiar experimentalmente la neuroanatomía de la amnesia del lóbulo temporal medial.
Gaffan y Mishkin y Delacour demostraron que los monos con lobulectomías temporales mediales bilaterales tenían grandes problemas para establecer recuerdos a largo plazo de los objetos que encontraban en la prueba de no emparejamiento con la muestra demorado, en la que se presenta al mono un objeto específico, el objeto de muestra, bajo el cual se encuentra comida, tras un período de demora, se le presentan dos objetos de prueba ( el de muestra y uno desconocido). El mono ha de recordar el objeto de muestra de modo que pueda escoger el objeto desconocido para obtener la comida que se oculta debajo.
El rendimiento de los monos fue normal cuando la demora era de unos pocos segundos, pero disminuyó hasta casi el nivel de azar cuando era de varios minutos; y su ejecución era extremadamente vulnerable a los efectos de la distracción. En seres humanos con amnesia por lesión del lóbulo temporal medial y se ha comprobado que su rendimiento reflejaba el de los monos con un daño cerebral similar.
La prueba de no emparejamiento proporcionó un medio de analizar el supuesto de que la amnesia resultante del daño del lóbulo temporal medial se debe por completo a un daño del hipocampo. Hay en el encéfalo del mono, tres estructuras principales del lóbulo temporal medial: el hipocampo, la amígdala y la corteza entorrinal adyacente.
Prueba de no emparejamiento con la muestra demorado en ratas
En monos el hipocampo suele extirparse mediante aspiración a través de la superficie inferior del encéfalo, lo que destruye una cantidad notable de corteza entorrinal, además del hipocampo. En ratas el hipocampo suele extirparse mediante aspiración a través de la superficie superior del encéfalo, lo que destruye una pequeña cantidad de neocorteza parietal, se producen pocos daños exógenos. El hipocampo de la rata es lo suficientemente pequeño como para que se pueda lesionar fácilmente mediante electrolisis o con inyecciones intracerebrales de neurotoxinas.
La versión de la prueba de no emparejamiento con la muestra demorado que más se parece a la de monos fue elaborada por David Mumby, la caja de Mumby.
Las ratas tienen un rendimiento casi tan bueno como el de los monos con demoras de hasta un minuto.
En conclusión, las lesiones conjuntas del hipocampo, amígdala y corteza entorrinal producen considerables anomalías de retención en todos los intervalos de retención, excepto en los más breves.
Base neuroanatómica de las anomalías de reconocimiento de objetos consecuentes a la lobulectomía temporal medial
Las investigaciones han llegado a la conclusión de que la extirpación quirúrgica bilateral de la corteza entorrinal origina consistentemente alteraciones graves y permanentes del rendimiento en la prueba de no emparejamiento con la muestra demorado y otras pruebas de reconocimiento con la muestra demorado y otras pruebas de reconocimiento de objetos. Por lo contrario, la extirpación quirúrgica bilateral del hipocampo causa o bien anomalías moderadas o bien ninguna en absoluto; y la destrucción bilateral de la amígdala no tiene efecto alguno.
La relación existente entre lesiones del hipocampo producidas por isquemia y las alteraciones de reconocimiento de objetos en seres humanos, monos y ratas parece apoyar firmemente la teoría de que el hipocampo desempeña un papel fundamental en la memoria de reconocimiento de objetos. Pero existe un problema persistente con este conjunto de datos y es cómo pueden asociarse las lesiones producidas por isquemia en una pequeña parte del hipocampo con alteraciones graves en la ejecución de la prueba de no emparejamiento con la muestra demorado cuando las alteraciones asociadas con la extirpación total del hipocampo son sólo moderadas.
Mumby y sus colaboradores llevaron a cabo un experimento que parece solucionar esta paradoja y plantearon las siguientes hipótesis:
Mumby y sus colaboradores apoyaron sus hipótesis en la demostración de que la extirpación bilateral del hipocampo impide de hecho que se manifiesten las alteraciones producidas por la isquemia en la ejecución de la prueba de no emparejamiento con la muestra demorado.
Provocaron isquemia cerebral en ratas, después se sometió a un grupo de ratas con isquemia a una hipocampectomía o extirpación del hipocampo bilateral una hora después; un segundo grupo sufrió la hipocampectomía bilateral una semana después y un tercer grupo no sufrió hipocampectomía bilateral. Tras la recuperación, los dos últimos grupos de ratas con isquemia mostraron alteraciones graves de reconocimiento de obje5os, mientras que las ratas cuyo hipocampo se extirpó una hora después de la isquemia no lo mostraron. Para la teoría de que el hipocampo juega un papel muy importante en la memoria de reconocimiento de objetos, explicar cómo la hipocampectomía puede impedir que se manifiesten las alteraciones de reconocimiento de objetos que normalmente produce la isquemia cerebral es un problema importante.
Estudios del encéfalo con neuroimagen funcional han aportado datos a favor de la teoría de que las alteraciones de reconocimiento de objetos que presentan los pacientes con isquemia son el resultado de alteraciones producidas fuera del hipocampo. Frecuentemente se observan extensas disfunciones cerebrales en áreas intactas desde el punto de vista neuroanatómico que están lejos de los puntos donde se ha producido pérdida celular debido a la isquemia. Por consiguiente, los casos de amnesia producida por isquemia con pérdida de células hipocámpicas (casos como el de R. B.) sólo proporcionan indicios equívocos de que el hipocampo desempeñe un papel esencial en la memoria de reconocimiento de objetos. El descubrimiento de que la corteza entorrinal tiene una función más importante que el hipocampo en el reconocimiento de objetos no significa que el hipocampo no juegue un papel clave en la memoria, es más lo juega en la memoria de localización espacial.
Hipocampo y Memoria de Localización Espacial
El hipocampo juega un papel clave en la memoria de localización espacial.
Las lesiones del hipocampo alteran la memoria espacial
Las lesiones bilaterales del hipocampo en animales de laboratorio a menudo tienen poco o ningún efecto sobre el rendimiento en pruebas de memoria. Las lesiones hipocámpicas alteran sistemáticamente el rendimiento en tareas que implican memoria de localización espacial y no otras. Por ejemplo, afectan al rendimiento en pruebas tales como el laberinto de agua de Morris y el laberinto de brazos radiales.
En la prueba del laberinto de agua las ratas ilesas aprenden rápidamente a nadar hasta una plataforma fija. Las ratas con lesiones hipocámpicas aprenden con mucha dificultad.
En la prueba del laberinto de brazos radiales las ratas ilesas prenden fácilmente a visitar sólo los brazos en los que hay comida, no visitando más de una vez al día el mismo brazo. Las ratas con lesiones presentan alteraciones graves tanto de memoria de referencia como de memoria de trabajo en las medidas de rendimiento en el laberinto radial.
Células de lugar en el hipocampo
Muchas neuronas del hipocampo son células de lugar, neuronas que sólo responden cuando un sujeto está en un lugar específico, es decir, en los campos de lugar de la neurona. Por ejemplo, cuando se sitúa por primera vez a una rata en un entorno de prueba desconocido, ninguna de sus neuronas del hipocampo tiene un campo de lugar en ese entorno; posteriormente, a medida que la rata se familiariza con el entorno, muchas neuronas piramidales del hipocampo adquieren un campo de lugar, esto es, cada una de ellas dispara sólo cuando la rata está en una zona concreta del entorno de prueba. Cada célula de lugar tiene un campo de lugar en una parte diferente del entorno. Si se coloca a una rata en una situación ambigua en un entorno de prueba conocido, es posible determinar dónde cree la rata que está basàndose en la ruta que siga para llegar al punto del entorno donde se la ha recompensado previamente. Usando esta estrategia, se ha demostrado que el disparo de las células de lugar de la rata indica dónde “piensa” la rata que está dentro del entorno de prueba.
Estudios comparativos sobre el hipocampo y la memoria espacial
Parece ser que el hipocampo desempeña una función similar en muchas otras especies, aparte de la rata. Sherry y Vicarino encontraron que las especies de ave que almacenan comida suelen tener un hipocampo mayor que las especies de la misma familia que no almacenan comida.
Los estudios con primates han sido menos consistentes. Las células piramidales del hipocampo de los primates tienen campos de lugar, pero los efectos de la lesión hipocámpica en el rendimiento en tareas de memoria espacial son heterogéneos. El problema podría residir en que en seres humanos y monos la memoria espacial se examina por lo general en sujetos que están quietos, juzgando cuál es la localización en la pantalla de un ordenador; mientras que en ratas, ratones y aves la memoria espacial se estudia normalmente en sujetos que se desplazan en entornos de prueba controlados. Los resultados de dos estudios realizados por Maguire y colaboradores sugieren que así es.
Maguire y colaboradores hallaron que taxistas de Londres con más de veinte años de experiencia tenían más sustancia gris hipocámpica posterior de lo normal.
Teorías sobre la función del hipocampo:
¿Dónde se Almacenan los Recuerdos?
Cada recuerdo se almacena de modo difuso en todas las estructuras del encéfalo que han participado en su experiencia original. El hipocampo cumple su función en cuanto a la localización espacial, la corteza entorrinal en el reconocimiento de objetos. Las funciones mnésicas del núcleo dorsomedial y el prosencéfalo basal se conocen menos, pero han sido implicados en la memoria por estudios de pacientes con síndrome de Korsakoff y enfermedad de Alzheimer, respectivamente. Otras áreas han sido involucradas en el almacenamiento de la memoria: la corteza temporal inferior, la amígdala, la corteza prefrontal y el estriado.
Corteza temporal inferior
Se supone que las áreas de corteza sensitiva de asociación juegan un importante papel en el almacenamiento de los recuerdos sensoriales, por ejemplo, la corteza temporal inferior (corteza del lóbulo temporal inferior), está implicada en la percepción visual de los objetos, se cree que participa en el almacenamiento de los recuerdos de patrones visuales.
Amígdala
Parece ser que la amígdala desempeña un papel en la memoria del significado emocional de las experiencias. Las ratas con lesiones en la amígdala, a diferencia de las ilesas, no responden con miedo ante un estímulo neutro al que han seguido de forma repetida descargas eléctricas dolorosas en las patas. Bechara y colaboradores informaron del caso de un paciente neuropsicológico con una lesión bilateral de la amígdala que no puedo adquirir respuestas neurovegetativas condicionadas de sobresalto ante diversos estímulos visuales o auditivos, aunque tenía una buena memoria explícita de los mismos.
Corteza prefrontal
Los pacientes con daño de la corteza prefrontal no padecen una amnesia muy pronunciada, a menudo no manifiestan síntoma alguno en las pruebas habituales de memoria, pero presentan alteraciones de la memoria en cuanto al orden temporal de los acontecimientos, aun cuando pueden recordar los acontecimientos en sí mismos, así como anomalías de la memoria de trabajo (la capacidad de mantener los recuerdos relevantes mientras se completa una tarea). Como resultado de estas dos alteraciones, los pacientes con lesión de la corteza prefrontal tienen una especial dificultad para llevar a cabo tareas que impliquen una serie de respuestas en sucesión.
El caso de la cocinera que no podía cocinar.
Paciente con lesión de la corteza prefrontal, cocinera de antes de sufrir el daño, y que después recordaba sus recetas favoritas, cómo llevar a cabo cada una de las técnica culinarias, sin embargo, era incapaz de preparar siquiera las comidas más sencillas ya que no podía realizar los diversos actos en la secuencia adecuada.
La corteza prefrontal es una estructura grande y heterogénea; se compone de numerosas áreas anatómicamente distintas que tienen diferentes conexiones y presuntamente, diferentes funciones. Los estudios de neuroimagen funcional sugieren que ciertas regiones de la corteza prefrontal llevan a cabo procesos cognitivos fundamentales (por ejemplo, atención y tareas de control) durante todas las tareas de memoria de trabajo; sin embargo, existen otras regiones de la corteza prefrontal que parecen mediar tipos específicos de memoria de trabajo.
Cerebelo y neoestriado
Al igual que se supone que la memoria explícita de las experiencias se almacena en los circuitos cerebrales que han mediado su percepción original, se supone que la memoria implícita del aprendizaje sensitivomotor se almacena en circuitos sensitivomotores. La mayoría de las investigaciones sobre los mecanismos neurales de la memoria de tareas sensitivomotoras se han centrado en dos estructuras: el cerebelo y el neoestriado.
Se piensa que en el cerebelo se almacena el recuerdo de las habilidades sensitivomotoras que se han aprendido. En particular, se ha investigado en profundidad su función en el condicionamiento pavloviano de la respuesta de parpadeo en conejos. La convergencia de datos procedentes de estudios de estimulación, registro y lesión sugiere que los efectos de este condicionamiento se almacenan como cambios en el modo en que las neuronas del cerebelo responden al tono.
Se cree que en el neoestriado se almacenan recuerdos de relaciones sistemáticas entre estímulos y respuestas –el tipo de recuerdos que se crean gradualmente a lo largo de muchos ensayos-. A veces esta forma de aprendizaje basada en el neoestriado se le denomina formación de hábitos.
En un estudio de la función del neoestriado se comparó a pacientes con Parkinson, todos ellos con daño en el estriado, con pacientes que sufrían una lesión el lóbulo temporal medial. Know, Mangels y Squire, hallaron que los pacientes de Parkinson no podían resolver un problema de discriminación de probabilidades. Los pacientes de Parkinson no mejoraron su rendimiento a lo largo de cincuenta ensayos, aunque habían mostrado tener una memoria explícita (consciente) normal del episodio de entrenamiento. Por el contrario, los pacientes con amnesia debida a una lesión del lóbulo temporal medial o de la región medial del diencéfalo mostraron una mejoría notable en su rendimiento, pero no tenían un recuerdo explícito del entrenamiento.
Mecanismos Sinápticos del Aprendizaje y la Memoria
Hebb argumentó de modo tan convincente que los cambios permanentes en la eficacia de la transmisión sináptica eran la base de la memoria a largo plazo que la búsqueda de las bases neurales del aprendizaje y la memoria se ha centrado casi exclusivamente en las sinapsis.
Potenciación a largo plazo
En 1973 Bliss y Lomo demostraron que se da una facilitación de la transmisión sináptica después de que se haya aplicado a las neuronas presinápticas estimulación eléctrica de alta frecuencia. Este fenómeno se ha denominado potenciación a largo plazo (PLP)4. Se ha estudiado con mayor frecuencia en el hipocampo de la rata.
Se muestra como se lleva a cabo la potención a largo plazo en la capa de células granulares de la circunvolución dentada del hipocampo. En primer lugar, se aplicó un pulso eléctrico de baja intensidad a la vía perforante (el principal input a la circunvolución dentada) y se registró la respuesta mediante un electrodo de múltiples unidades extracelular situado en la capa de células granulares de la circunvolución dentada del hipocampo. La finalidad de esta estimulación inicial era determinar el valor de referencia de la respuesta inicial. En segundo lugar, se aplicó una estimulación de alta intensidad y alta frecuencia durante 10 segundos a la vía perforante para provocar la potenciación a largo plazo. En tercer lugar, se volvieron a registrar las respuestas de las células granulares aun pulso de corriente de baja intensidad tras varios períodos de demora. En la figura se ve que la transmisión en la sinapsis de las células granulares estaba potenciada aún una semana después de la estimulación de alta frecuencia.
La PLP figura entre los fenómenos neurocientíficos más estudiados. Los cambios sinápticos que Hebb había sugerido que subyacen a la memoria a largo plazo parecían ser el mismo tipo de cambios que subyacen a la PLP.
La PLP tenía dos propiedades que Hebb propuso como características de los mecanismos fisiológicos del aprendizaje y la memoria.
La idea de que la PLP esté relacionada con los mecanismos neurales del aprendizaje y la memoria ha recibido apoyo adicional de varias observaciones:
Es importante tener en cuenta que todas estas pruebas son indirectas y que la PLP, tal como se provoca en el laboratorio mediante estimulación eléctrica , en el mejor de los casos es una caricatura de los sutiles acontecimientos celulares que subyacen al aprendizaje y la memoria.
Concibiendo la PLP como un proceso de tres partes, muchos investigadores están investigando los mecanismos de inducción, mantenimiento y expresión, esto es, los procesos mediante los cuales la estimulación de alta frecuencia produce PLP (aprendizaje), los cambios responsables del almacenamiento de la PLP (memoria) y los cambios que permiten que esto se exprese durante las pruebas (recuerdo).
Producción de la PLP: aprendizaje
La PLP se ha estudiado más exhaustivamente en las sinapsis en las que predominan los receptores NMDA (N-metil-D-aspartato). El receptor NMDA es un receptor del glutamato (principal neurotransmisor excitador del cerebro) y tiene una propiedad especial. No da su máxima respuesta a menos que el glutamato se una a él y que la neurona postsináptica esté ya parcialmente despolarizada. Este doble requisito procede del hecho de que los canales de calcio ligados a los receptores NMDA sólo permiten que penetre en la neurona una pequeña cantidad de iones de calcio, a no ser que la neurona esté ya despolarizada cuando el glutamato se una al receptor. Es la entrada de iones de calcio lo que desencadena los potenciales de acción y la cascada de sucesos fisiológicos en la neurona postsináptica que originan la PLP. El estudio del flujo hacia el interior de la neurona de calcio se ha visto facilitado en gran medida por el desarrollo de técnicas ópticas de imagen que permiten verlo.
Una característica importante de la producción de la PLP en la sinapsis glutamatérgicas proviene de la naturaleza del receptor NMDA y del requisito de la coexistencia en la PLP. Esta característica no resulta obvia bajo las condiciones experimentales habituales, poco naturales, en las que se provoca la PLP mediante estimulación de alta intensidad y alta frecuencia, lo cual siempre activa a las neuronas postsinápticas mediante una sumación temporal y espacial masiva. Sin embargo, cuando se aplica una estimulación más natural, de baja intensidad, las neuronas postsinápticas no disparan, y, por lo tanto, no se produce la PLP, a no ser que las neuronas postsinápticas estén ya parcialmente despolarizadas, de modo que sus canales de calcio se abran completamente cuando el glutamato se une a sus receptores NMDA.
El requisito de que las neuronas postsinápticas estén parcialmente despolarizadas cuando el glutamato se une a ellas es una característica extremadamente importante de la PLP, ya que permite que las redes neurales aprendan asociaciones. Si una neurona glutamatérgica disparara por sí misma y liberara su neurotransmisor, el glutamato, a través de una sinapsis hasta los receptores NMDA de una neurona postsináptica, no se potenciaría la transmisión en esa sinapsis porque la célula postsináptica no se dispararía. Sin embargo, si la neurona postsináptica estuviera parcialmente despolarizada por el input procedente de otras neuronas cuando se disparara la nerurona presináptica, la unión del glutamato a los receptores NMDA abriría completamente los canales de calcio, los iones de calcio entrarían en la neurona postsináptica,y se potenciaría la transmisión sináptica entre las neuronas presináptica y postsináptica. En consecuencia, el requisito de la coexistencia y la dependencia de los receptores NMDA de la unión y la despolarización parcial simultáneas significa que, en condiciones naturales, la facilitación sináptica registra el hecho de que se ha dado actividad simultánera en al menos dos inputs convergentes en la neurona postsináptica, como lo produciría la presentación simultánea de un estímulo condicionado y un estímulo incondicionado.
Los mecanismos precisos mediante los cuales la entrada de calcio provoca la PLP son complejos y todavía no están claros; sin embargo, existen pruebas importantes de que el calcio ejerce algunos de sus efectos activando las proteínas cinasas (un tipo de enzimas que influyen en muchas reacciones químicas de las células) en el citoplasma neural. Un hallazgo sistemático ha sido que los inhibidores de la proteína cinasa impiden que se produzca la PLP. Se resume la producción de la PLP mediada por el receptor NMDA. Aunque está bien establecido que la producción de la PLP en sinapsis con receptores NMDA depende de la entrada de iones de calcio en la neurona postsináptica, las etapas siguientes del proceso de producción no se conocen bien. Esto probablemente se deba a que están involucrados varios mecanismos.
Mantenimiento y expresión de la PLP: almacenamiento y recuerdo
El mantenimiento y la expresión de la PLP implican cambios tanto en las neuronas presinápticas como en las postsinápticas. Este descubrimiento ha complicado la definición de los mecanismos de mantenimiento y expresión. No obstante, se han producido cinco avances particularmente importantes.
Variabilidad de la PLP
La PLP se ha convertido en el tema más investigado en toda la neurociencia.Se han hecho importantes, descubrimientos, pero a menudo sólo han revelado lo complejo y variado que es el fenómeno de la PLP y han llevado a más preguntas.
La mayor parte de la investigación acerca de la PLP se ha centrado en la PLP mediada por receptores NMDA en el hipocampo. La PLP mediada por receptores NMDA implica un conjunto complejo de cambios que son difíciles de clasificar. Se ha comprobado que se da PLP en muchas otras partes del SNC, donde suele estar mediada por diferentes mecanismos. Luego está la DLP5 (depresión a largo plazo) el otro lado de la moneda de la PLP. La DLP se da en respuesta a una prolongada estimulación de baja frecuencia de las neuronas presinápticas. Es de suponer que conocer totalmente la PLP requerirá conocer la DLP.
El sueño de descubrir las bases neurales del aprendizaje y la memoria es lo que ha atraído a tantos neurocientíficos a centrarse en la PLP, y aunque no se ha realizado aún, sí ha llevado a muchos descubrimientos importantes sobre la función y la plasticidad de los sistemas neurales.
Conclusión: Amnesia Infantil y el Biopsicólogo que Recordaba a H. M.
Las personas con daño cerebral suelen manifestar graves alteraciones en un proceso de memoria pero no en otros.
Todos experimentamos amnesia infantil, es decir, prácticamente no recordamos ninguno de los sucesos de nuestra infancia.
En un estudio de amnesia infantil se comprobó que los niños de cinco años y los adultos tenían mejor memoria explícita que los niños de tres años. No obstante, Los tres grupos presentaron una memoria implícita sustancial: todos los sujetos pudieron identificar más rápidamente los dibujos que habían visto antes, incluso si no recordaban conscientemente que los habían visto.
El caso de R.M., el biopsicólogo que recordaba a H.M.
R.M. se golpeó la cabeza mientras esquiaba a consecuencia de lo cual sufría amnesia anterógrada y retrógrada, había perdido la mayor parte de su memoria episódica. Era un caso clásico de amnesia postraumática. Cuando pudo recordar algunos hechos de su vida, sus pensamientos se encaminaban una y otra vez a una memoria semántica, su recuerdo de una persona de la que se acordaba hacer sabido algo en algún momento de su pasado, recordó a H.M., su compañero de prisión en el presente, y se preguntaba si le aguardaba el mismo destino. R.M. se ha recuperado completamente.
Efectos Amnésicos de la Lobulectomía Temporal Media Bilateral
El caso de H. M., el hombre que cambió el estudio de la memoria.
H. M. sufría una convulsión generalizada por semana y varias parciales por día, por lo que tras estudiar su caso se decidió practicarle una lobulectomía temporal medial bilateral (ablación de la porción medial de ambos lóbulos temporales, incluyendo la mayor parte del hipocampo, la amígdala y la corteza adyacente). Una lobulectomía es una intervención quirúrgica en la que se extirpa un lóbulo del encéfalo, o una parte importante del lóbulo, mientas que la lobulotomía es una intervención en la que se separa un lóbulo, o una parte importante del mismo, del resto del encéfalo mediante un profundo corte, pero sin extirparlo).
Fue el último paciente a quien se le hizo este tipo de operación por sus devastadores efectos amnésicos (amnesia anterógrada grave – dificultades para fijar nuevos recuerdos a largo plazo). En cuanto dejaba de pensar en una experiencia nueva, ésta se perdía para siempre. La amnesia retrógrada (hacia atrás o retrospectiva) estaba normal.
Evaluación sistematizada de la amnesia anterógrada de H. M.
En este apartado se describe el rendimiento de H.M. en varias pruebas objetivas de memoria.
- Pruebas de Dígitos +1: La incapacidad de H. M. de consolidar recuerdos a largo plazo queda ilustrada con esta prueba. Se le presentaron 5 dígitos, leyéndolos con intervalos de 1 segundo y la repitió correctamente. Se le volvió a presentar la misma secuencia pero añadiéndole al final un dígito, tras varias presentaciones de la misma, la repitió correctamente. Se le añadió otro dígito y así hasta 8, que tras 25 ensayos no consiguió repetirla. Normalmente se pueden repetir 15 dígitos tras 25 ensayos en esta prueba.
- Prueba de memoria de toque de cubos: se colocan nueve cubos sobre la mesa y el neuropsicólogo los tocaba según una determinada secuencia. H. M. tuvo capacidad recordar el toque se 5 cubos pero no de seis aunque se le repitiera 12 veces la secuencia. De esta prueba se deduce que H. M. tiene amnesia global (amnesia de la información que se presente en cualquier modalidad sensitiva)
- Prueba de dibujo en el espejo: Consistió en trazar una línea dentro de los límites de un estímulo con forma de estrella mirando su mano en un espejo, durante 3 días consecutivos y 10 veces cada día. La ejecución de H. M. mejoró a lo largo de los tres días lo cual indica que había retenido la tarea, aunque nunca pudo recordar haber visto antes la tarea.
- Prueba del rotor de persecución: El sujeto intenta mantener la punta de una varilla en contacto con un objetivo que se mueve en una plataforma giratoria. Tras 9 sesiones de práctica diaria su ejecución mejoró aunque él no recordara haberlo hecho antes, y se mantuvo la mejoría durante un período de retención de 7 días.
- Prueba de dibujos incompletos: Tras descubrir que podía consolidar recuerdos a largo plazo en la prueba del espejo y del rotor, se le realiza la prueba de dibujos incompletos (prueba de memoria no sensitivomotora que se vale de cinco serie de dibujos fragmentados, conteniendo cada serie dibujos de los mismos 20 objetos). H. M. pudo reconocer las versiones más fragmentadas después de una hora y sin embargo no era consciente de haber visto antes dichos elementos.
- Condicionamiento pavloviano: H. M. aprendió una tarea de condicionamiento pavloviano de parpadeo. Dos años más tarde H. M. mantenía esta respuesta condicionada aunque no el recuerdo consciente de su aprendizaje.
Contribuciones científicas del caso de H. M.
Al demostrar que los lóbulos temporales mediales juegan un papel especialmente importante en la memoria, el caso de H. M. puso en tela de juicio el punto de vista dominante de que las funciones de memoria se distribuyen de modo difuso y por igual en todo el encéfalo. Este caso dio lugar a un enorme esfuerzo de investigación dirigido a esclarecer las funciones mnésicas (relacionadas con la memoria) del hipocampo y otras estructuras del lóbulo temporal medial.
El descubrimiento de que la lobulectomía temporal medial suprimió la capacidad de H.M. de establecer ciertos tipos de memoria a largo plazo sin alterar su rendimiento en pruebas de memoria a corto plazo apoyó la teoría de que el almacenamiento de la memoria a corto plazo y a largo plazo se efectúa de distintos modos. El problema específico de H. M. parece ser una dificultad de consolidación de la memoria (transferencia de las memorias a corto plazo a memoria a un almacén a largo plazo).
El caso de H.M fue el primero en poner de manifiesto que un paciente con amnesia puede sostener que no recuerda una experiencia previa a la vez que, con su mejora en el rendimiento, demuestra que la recuerda. A los recuerdos conscientes se les denomina memoria explícita, mientas que a los recuerdos que se manifiestan mediante una mejora en el rendimiento en una prueba sin que el sujeto tenga consciencia de ello, se les llama memoria implícita.
Amnesia por lesión del lóbulo temporal medial
Pacientes con lesiones similares a H. M., con las funciones intelectuales preservadas y con pruebas de una lesión en el lóbulo temporal medial, sufren amnesia por lesión del lóbulo temporal medial. Las investigaciones sobre la amnesia del lóbulo temporal medial han demostrado que la dificultad de H.M. de establecer recuerdos explícitos a largo plazo al tiempo que se retiene la capacidad de establecer recuerdos implícitos a largo plazo de las mismas experiencias son síntomas de amnesia del lóbulo temporal medial, así como de muchos otros trastornos amnésicos. Por tanto, la evaluación de la memoria implícita a largo plazo ha desempeñado un importante papel en el estudio de la amnesia humana.
Las pruebas elaboradas para evaluar la memoria implícita se conocen como pruebas de priming (preparación, sensibilización o estimulación previa del organismo exponiéndole a un estímulo, lo cual facilita que posteriormente responda a él o a otro similar) de repetición (con dibujos incompletos o más frecuentemente, con palabras). Se pide a los sujetos que lean una lista de palabras, no que aprendan o recuerden algo, luego se les muestran fragmentos de palabras de la lista original y se les pide que las completen. Los sujetos con amnesia las realizan igual de bien, aun cuando no tienen un recuerdo explícito de haber visto la lista original.
La mayoría de los pacientes con amnesia del lóbulo temporal medial tienen dificultades para establecer recuerdos explícitos a largo plazo, pero no todos estos recuerdos explícitos a largo plazo resultan igualmente afectados. Los pacientes con amnesia de lóbulo temporal medial suelen tener una capacidad de recuerdos semánticos bastante normal, pero carecen en gran medida de recuerdos episódicos. La memoria semántica consiste en recuerdos explícitos de hechos o información de carácter general, mientras que la memoria episódica está formada por recuerdos explícitos de acontecimientos o experiencias concretas de la vida de cada uno.
De acuerdo con dos experimentos realizados recientemente, parece que tenemos dos sistemas de memoria paralelos uno consciente y otro inconsciente o implícito por la flexibilidad.
Efectos de la isquemia cerebral sobre el hipocampo y la memoria
Los pacientes que han sufrido isquemia cerebral (interrupción del aporte sanguíneo al cerebro) a menudo sufren una amnesia del lóbulo temporal medial.
R. B. sufrió daño cerebral durante operación para derivación cardiaca. En su autopsia se observó que el daño cerebral se limitaba a la capa de células piramidales de una sola parte del hipocampo, el subcampo CAI
El caso de R. B. sugirió que el daño del hipocampo puede por sí mismo, producir amnesia, no obstante, esta conclusión se ha cuestionado, como se verá más adelante.
Amnesia en el Síndrome de Korsakoff
El síndrome de Korsakoff es un trastorno de la memoria, frecuente entre personas que han consumido grandes cantidades de alcohol. En sus fases avanzadas se caracteriza por una serie de problemas sensitivos y motores, confusión extrema, cambios de personalidad y riesgo de muerte debido a enfermedades del hígado, gastrointestinales o de corazón. Las autopsias muestran lesiones del diencéfalo medial (tálamo medial y el hipotálamo medial) así como daños difusos en otras estructuras encefálicas, principalmente en la neocorteza, hipocampo y cerebelo.
La amnesia asociada a este síndrome es similar a la que se da en caso de lesión del lóbulo temporal medial en algunos aspectos: en las fases iniciales el síntoma más destacado es la amnesia anterógrada, que afecta a los recuerdos explícitos episódicos, pero a medida que evoluciona también progresa la amnesia retrógrada grave, llegando incluso a la infancia.
El inicio gradual e insidioso, y el desarrollo progresivo del síndrome de Korsadoff complican el estudio de la amnesia retrógrada resultante. Nunca queda totalmente claro hasta qué punto la amnesia de Korsakoff relativa a acontecimientos recientes refleja la alteración retrógrada de los recuerdos existentes o el aumento gradual del bloqueo anterógrado de la formación de nuevos recuerdos.
No ha resultado fácil identificar cuáles han sido las lesiones específicas responsables de la amnesia, debido a que el daño cerebral asociado es difuso. La primera hipótesis era que la lesión de los cuerpos mamilares del hipotálamo era la responsable de las alteraciones de memoria de los pacientes. En estudios posteriores se informó de casos de amnesia de Korsakoff en los que los cuerpos mamilares no estaban lesionados. Pero en todos estos casos excepcionales había un daño en los núcleos dorsomediales del tálamo.
El hecho de que ocurra amnesia diencefálica medial (amnesia, tal como la amnesia de Korsakoff y de trastornos de memoria similares, asociada con lesión del diencéfalo medial) en pacientes con apoplejía que tienen pequeñas lesiones isquémicas en los núcleos dorsomediales aporta datos adicionales de la importancia de estas estructuras en las funciones mnésicas. No obstante, es poco probable que las alteraciones de memoria de los pacientes de Korsakoff puedan atribuirse a la lesión de una sola estructura diencefálica.
El caso de N.A.: hasta las narices:
Sufrió un accidente en el que le penetró un florete por la fosa nasal derecha, traspasándole la lámina cribosa, fino hueso alrededor de la base de los lóbulos frontales, ascendiendo hacia la izquierda hasta el prosencéfalo, tras lo cual sufrió amnesia retrógrada, tras el cual quedó con memoria desigual, y aunque lentamente, siguió mejorando la memoria después del accidente. En una exploración con RN de su encéfalo, años después, ésta reveló la existencia de una extensa lesión en la región medial del diencéfalo, que incluía daño en los núcleos dorsomediales y los cuerpos mamilares.
Amnesia en la Enfermedad de Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer es otra de las principales causas de amnesia. El primer signo es un deterioro leve de la memoria que progresivamente deriva en demencia y se hace tan grave que el paciente es incapaz de realizar incluso las actividades más sencillas (comer, hablar, reconocer al cónyuge o controlar la vejiga). La enfermedad de Alzheimer es terminal. Las alteraciones de memoria de estos pacientes son más generales que las que se asocian con lesión del lóbulo temporal medial, lesión diencefálica medial o síndrome de Korsakoff. Además de importantes alteraciones anterógradas y retrógradas en pruebas de memoria, los pacientes con predemencia de Alzheimer a menudo presentan alteraciones de memoria a corto plazo y de algunos tipos de memoria implícita: la memoria implícita de material verbal y perceptivo suele ser deficiente, no así la memoria implícita del aprendizaje sensitivomotor.
El nivel de acetilcolina está muy reducido como consecuencia de la degeneración del prosencéfalo basal (un área de la línea media que se localiza justo por encima hacia delante del hipotálamo), el cual es la principal fuente de acetilcolina en el encéfalo. Esto junto al descubrimiento de que los accidentes cerebrovasculares en el área del prosencéfalo basal pueden causar amnesia, llevó a la idea de que la reducción de acetilcolina es la causa de la amnesia en la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, no es probable que sea el único factor. El daño implica áreas tales como el lóbulo temporal medial y la corteza prefrontal, que desempeñan papeles importantes en la memoria. Además el daño de ciertas estructuras del prosencéfalo basal produce alteraciones de la atención, las cuales pueden confundirse fácilmente con problemas de memoria.
Amnesia tras Conmeción Cerebral: Signos de Consolidación
Los golpes en la cabeza que no penetran el cráneo, pero que son lo suficientemente graves como para producir conmoción cerebral (alteración temporal de la conciencia producida por una herida en la cabeza sin penetración) son la causa más frecuente de amnesia. La amnesia que sigue a un golpe en la cabeza sin que penetre el cráneo se denomina amnesia postraumática (APT)
Amnesia postraumática
El coma (estado patológico de inconsciencia) que sigue a un fuerte golpe en la cabeza suele durar unos segundos o minutos, pero en casos graves puede durar semanas. Cuando recobra la consciencia, se da un período de confusión. Quienes han sufrido una conmoción cerebral por lo general no son examinados por un neuropsicólogo hasta después del periodo de confusión. La evaluación a menudo pone de manifiesto que el paciente tiene una amnesia retrógrada permanente de los acontecimientos que han precedido inmediatamente a la contusión y una amnesia anterógrada permanente de muchos de los acontecimientos que han ocurrido durante el período posterior de confusión. El paciente puede parecer razonablemente lúcido en el momento, ya que la memoria a corto plazo es normal, pero puede después que no recuerde nada de la conversación.
En la siguiente figura se resumen los efectos de un traumatismo craneoencefálico cerrado sobre la memoria: la duración del periodo de confusión y amnesia anterógrada es normalmente más largo que el del coma, el cual suele ser más largo que el período de amnesia retrógrada. Los golpes en la cabeza más graves suelen producir comas más largos, períodos de confusión más largos y períodos de amnesia más largos. Los islotes de memoria son recuerdos que a veces sobreviven de sucesos aislados ocurridos durante períodos que, de otro modo, se habrían borrado. No se ilustran en la figura.
- Un golpe en la cabeza produce coma.
- Cuando la víctima recobra el conocimiento, tiene un período de confusión.
- Cuando acaba el período de confusión, la víctima padece amnesia retrógrada de los acontecimientos ocurridos durante el período justo antes del golpe y amnesia anterógrada de los acontecimientos ocurridos durante el período de confusión.
Gradientes de amnesia anterógrada y consolidación de la memoria
Los gradientes de la amnesia retrógrada tras conmoción cerebral constituyen una prueba de la consolidación de la memoria. El hecho de que las conmociones cerebrales alteres preferentemente la memoria reciente sugiere que el almacenamiento de los recuerdos más antiguos ya ha sido establecido, se ha consolidado.
La teoría más relevante de la consolidación de la memoria es la teoría de Hebb, según la cual los recuerdos de las experiencias se almacenan a corto plazo mediante circuitos neurales reverberantes (que circulan) formando circuitos cerrados. Son susceptibles de ser alterados, pero finalmente provocan cambios estructurales en las sinapsis implicadas, lo cual proporciona un almacenamiento estable a largo plazo.
El choque (o terapia) electroconvulsiva (TEC) como método controlado de estudiar la consolidación de la memoria, consiste en aplicar al encéfalo una corriente intensa, breve, difusa, que provoca una convulsión, mediante grandes electrodos que se aplican al cráneo. El fundamento era que, alterando la actividad neural, la TEC impediría solamente el almacenamiento de aquellos recuerdos que todavía no se hubieran transformado en cambios sinápticos estructurales; la duración del período de amnesia retrógrada producido por una TEC proporcionaría un cálculo estimado de la cantidad de tiempo necesaria para la consolidación de la memoria.
Muchos estudios han empleado la TEC para estudiar la consolidación. Algunos estudios se han realizado con pacientes humanos que reciben TEC como tratamiento de la depresión, sin embargo, los estudios mejor controlados se han llevado a cabo con animales de laboratorio.
Los resultados de estudios con ratas indicaron que la consolidación del recuerdo del ensayo de aprendizaje tardó en efectuarse entre diez minutos y una hora.
Durante la década de loa años cincuenta y sesenta se realizaron numerosas variaciones del experimento inicial con diferentes tareas de aprendizaje, distintas especies y diferentes intensidades de choques electroconvulsivos. Inicialmente, los resultados mostraron cierta consistencia, la mayoría parecía indicar que el tiempo de consolidación era más bien breve, de unos pocos minutos o menos, pero algunos investigadores observaron gradientes muy largos de amnesia retrógrada producida por la TEC.
En conclusión, los gradientes largos de amnesia retrógrada son incompatibles con la teoría de Hebb de consolidación. Resulta razonable pensar que la actividad neural que produce una experiencia permanezca reverberante en todo el encéfalo durante algunos segundos o incluso algunos minutos, pero gradientes de amnesia retrógrada que abarquen días, semanas o años no pueden explicarse fácilmente por la alteración de la actividad neural reverberatoria. Los gradientes largos de amnesia retrógrada indican que la consolidación de la memoria puede continuar durante mucho tiempo después del aprendizaje, quizá indefinidamente.
Reconsolidación
Un constructo teórico que ha atraído la atención recientemente es la reconsolidación. Según ésta, cada vez que se recupera un recuerdo del almacén a largo plazo, se mantiene temporalmente en la lábil memoria a corto plazo, donde vuelve a ser de nuevo susceptible a la amnesia postraumática antes de volver a consolidarse.
Nader, Schafe y Le Doux (2000) infundieron anisomicina, sustancia inhibidora de la síntesis de proteínas, en la amígdala de ratas poco después de que se les requiriera recordar un ensayo de miedo condicionado. La infusión produjo amnesia retrógrada del miedo condicionado, aun cuando el ensayo de condicionamiento original había tenido lugar días antes.
Hipocampo y consolidación
El descubrimiento de que H. M. parecía estar sufriendo una amnesia retrógrada temporalmente escalonada llevo a Scoville y Milner a concluir que el hipocampo y estructuras relacionadas intervienen en la consolidación.
Para explicar el hecho de que la lobulectomía temporal medial bilateral afectara sólo a los recuerdos retrógrados adquiridos en el periodo justo antes de la intervención quirúrgica de H.M., sugirieron que los recuerdos se almacenan temporalmente en el hipocampo hasta que puedan transferirse a un sistema de almacenamiento cortical más estable. Esta teoría ha sido apoyada por varias evidencias de que las lesiones del lóbulo temporal medial producen amnesia retrógrada temporalmente escalonada en animales experimentales.
Se han propuesto varias teorías alternativas de consolidación de la memoria. Para Nadel y Moscovitch los gradientes largos de amnesia anterógrada suelen ser muy largos. Propusieron que el hipocampo y otras estructuras implicadas en el almacenamiento de recuerdos almacenan recuerdos mientras existen, no sólo durante el período inmediatamente después del aprendizaje. Cuando existe una experiencia consciente, se codifica rápida y pobremente de forma distribuida por todo el hipocampo y otras estructuras relacionadas. Según ellos, los recuerdos retenidos van siendo progresivamente más resistentes a ser alterados por daño hipocámpico debido a que cada vez que tiene lugar una experiencia similar o se rememora el recuerdo original, se establece un nuevo engrama (un cambio en el encéfalo que sirve para almacenar recuerdos) y se vincula al engrama original, lo que hace que resulte más fácil recuperar el recuerdo y más difícil alterar el engrama original.
Neuroanatomía de la Memoria de Reconocimiento de Objetos
Los estudios con pacientes amnésicos tienen limitaciones importantes, por ejemplo, con el fin de identificar las estructuras concretas del encéfalo que participan en diversos tipos de memoria, es necesario realizar lesiones muy precisas en diversas estructuras y controlar qué y cuándo aprenden los sujetos, y cómo y cuándo se examina su retención. Puesto que este tipo de experimentos no puede realizarse con humanos, se crean modelos animales de amnesia humana producida por daño cerebral, que en un principio fueron un fracaso, debido a que en un principio no estaba claro que la amnesia de H.M. afecta específicamente a los recuerdos explícitos a largo plazo, y la mayoría de las pruebas de memoria en animales que se usaban durante los cincuenta y sesenta eran pruebas de memoria implícita (p.e. de condicionamiento pavloviano y operante). Además, erróneamente se supuso que los efectos amnésicos de las lesiones de lóbulo temporal medial podían atribuirse en gran medida, a un daño hipocámpico; y la mayoría de los esfuerzos por crear modelos animales de la amnesia de lóbulo temporal medial se centraron en las lesiones hipocámpicas.
Modelo de la amnesia de reconocimiento de objetos en monos: prueba de no emparejamiento con la muestra demorado
A mediados de los setenta se creó un modelo que permitía estudiar experimentalmente la neuroanatomía de la amnesia del lóbulo temporal medial.
Gaffan y Mishkin y Delacour demostraron que los monos con lobulectomías temporales mediales bilaterales tenían grandes problemas para establecer recuerdos a largo plazo de los objetos que encontraban en la prueba de no emparejamiento con la muestra demorado, en la que se presenta al mono un objeto específico, el objeto de muestra, bajo el cual se encuentra comida, tras un período de demora, se le presentan dos objetos de prueba ( el de muestra y uno desconocido). El mono ha de recordar el objeto de muestra de modo que pueda escoger el objeto desconocido para obtener la comida que se oculta debajo.
El rendimiento de los monos fue normal cuando la demora era de unos pocos segundos, pero disminuyó hasta casi el nivel de azar cuando era de varios minutos; y su ejecución era extremadamente vulnerable a los efectos de la distracción. En seres humanos con amnesia por lesión del lóbulo temporal medial y se ha comprobado que su rendimiento reflejaba el de los monos con un daño cerebral similar.
La prueba de no emparejamiento proporcionó un medio de analizar el supuesto de que la amnesia resultante del daño del lóbulo temporal medial se debe por completo a un daño del hipocampo. Hay en el encéfalo del mono, tres estructuras principales del lóbulo temporal medial: el hipocampo, la amígdala y la corteza entorrinal adyacente.
Prueba de no emparejamiento con la muestra demorado en ratas
En monos el hipocampo suele extirparse mediante aspiración a través de la superficie inferior del encéfalo, lo que destruye una cantidad notable de corteza entorrinal, además del hipocampo. En ratas el hipocampo suele extirparse mediante aspiración a través de la superficie superior del encéfalo, lo que destruye una pequeña cantidad de neocorteza parietal, se producen pocos daños exógenos. El hipocampo de la rata es lo suficientemente pequeño como para que se pueda lesionar fácilmente mediante electrolisis o con inyecciones intracerebrales de neurotoxinas.
La versión de la prueba de no emparejamiento con la muestra demorado que más se parece a la de monos fue elaborada por David Mumby, la caja de Mumby.
Las ratas tienen un rendimiento casi tan bueno como el de los monos con demoras de hasta un minuto.
En conclusión, las lesiones conjuntas del hipocampo, amígdala y corteza entorrinal producen considerables anomalías de retención en todos los intervalos de retención, excepto en los más breves.
Base neuroanatómica de las anomalías de reconocimiento de objetos consecuentes a la lobulectomía temporal medial
Las investigaciones han llegado a la conclusión de que la extirpación quirúrgica bilateral de la corteza entorrinal origina consistentemente alteraciones graves y permanentes del rendimiento en la prueba de no emparejamiento con la muestra demorado y otras pruebas de reconocimiento con la muestra demorado y otras pruebas de reconocimiento de objetos. Por lo contrario, la extirpación quirúrgica bilateral del hipocampo causa o bien anomalías moderadas o bien ninguna en absoluto; y la destrucción bilateral de la amígdala no tiene efecto alguno.
La relación existente entre lesiones del hipocampo producidas por isquemia y las alteraciones de reconocimiento de objetos en seres humanos, monos y ratas parece apoyar firmemente la teoría de que el hipocampo desempeña un papel fundamental en la memoria de reconocimiento de objetos. Pero existe un problema persistente con este conjunto de datos y es cómo pueden asociarse las lesiones producidas por isquemia en una pequeña parte del hipocampo con alteraciones graves en la ejecución de la prueba de no emparejamiento con la muestra demorado cuando las alteraciones asociadas con la extirpación total del hipocampo son sólo moderadas.
Mumby y sus colaboradores llevaron a cabo un experimento que parece solucionar esta paradoja y plantearon las siguientes hipótesis:
- La hiperactividad de las células piramidales CAI producida por la isquemia daña a neuronas fuera del hipocampo, posiblemente mediante una liberación excesiva de neurotransmisores aminoácidos excitadores.
- Que este daño fuera del hipocampo no puede detectarse fácilmente con análisis histológicos convencionales, es decir, no suponen una pérdida celular localizada.
- Este daño fuera del hipocampo es responsable en gran medida de las alteraciones de reconocimiento de objetos producidos por la isquemia cerebral.
Mumby y sus colaboradores apoyaron sus hipótesis en la demostración de que la extirpación bilateral del hipocampo impide de hecho que se manifiesten las alteraciones producidas por la isquemia en la ejecución de la prueba de no emparejamiento con la muestra demorado.
Provocaron isquemia cerebral en ratas, después se sometió a un grupo de ratas con isquemia a una hipocampectomía o extirpación del hipocampo bilateral una hora después; un segundo grupo sufrió la hipocampectomía bilateral una semana después y un tercer grupo no sufrió hipocampectomía bilateral. Tras la recuperación, los dos últimos grupos de ratas con isquemia mostraron alteraciones graves de reconocimiento de obje5os, mientras que las ratas cuyo hipocampo se extirpó una hora después de la isquemia no lo mostraron. Para la teoría de que el hipocampo juega un papel muy importante en la memoria de reconocimiento de objetos, explicar cómo la hipocampectomía puede impedir que se manifiesten las alteraciones de reconocimiento de objetos que normalmente produce la isquemia cerebral es un problema importante.
Estudios del encéfalo con neuroimagen funcional han aportado datos a favor de la teoría de que las alteraciones de reconocimiento de objetos que presentan los pacientes con isquemia son el resultado de alteraciones producidas fuera del hipocampo. Frecuentemente se observan extensas disfunciones cerebrales en áreas intactas desde el punto de vista neuroanatómico que están lejos de los puntos donde se ha producido pérdida celular debido a la isquemia. Por consiguiente, los casos de amnesia producida por isquemia con pérdida de células hipocámpicas (casos como el de R. B.) sólo proporcionan indicios equívocos de que el hipocampo desempeñe un papel esencial en la memoria de reconocimiento de objetos. El descubrimiento de que la corteza entorrinal tiene una función más importante que el hipocampo en el reconocimiento de objetos no significa que el hipocampo no juegue un papel clave en la memoria, es más lo juega en la memoria de localización espacial.
Hipocampo y Memoria de Localización Espacial
El hipocampo juega un papel clave en la memoria de localización espacial.
Las lesiones del hipocampo alteran la memoria espacial
Las lesiones bilaterales del hipocampo en animales de laboratorio a menudo tienen poco o ningún efecto sobre el rendimiento en pruebas de memoria. Las lesiones hipocámpicas alteran sistemáticamente el rendimiento en tareas que implican memoria de localización espacial y no otras. Por ejemplo, afectan al rendimiento en pruebas tales como el laberinto de agua de Morris y el laberinto de brazos radiales.
En la prueba del laberinto de agua las ratas ilesas aprenden rápidamente a nadar hasta una plataforma fija. Las ratas con lesiones hipocámpicas aprenden con mucha dificultad.
En la prueba del laberinto de brazos radiales las ratas ilesas prenden fácilmente a visitar sólo los brazos en los que hay comida, no visitando más de una vez al día el mismo brazo. Las ratas con lesiones presentan alteraciones graves tanto de memoria de referencia como de memoria de trabajo en las medidas de rendimiento en el laberinto radial.
Células de lugar en el hipocampo
Muchas neuronas del hipocampo son células de lugar, neuronas que sólo responden cuando un sujeto está en un lugar específico, es decir, en los campos de lugar de la neurona. Por ejemplo, cuando se sitúa por primera vez a una rata en un entorno de prueba desconocido, ninguna de sus neuronas del hipocampo tiene un campo de lugar en ese entorno; posteriormente, a medida que la rata se familiariza con el entorno, muchas neuronas piramidales del hipocampo adquieren un campo de lugar, esto es, cada una de ellas dispara sólo cuando la rata está en una zona concreta del entorno de prueba. Cada célula de lugar tiene un campo de lugar en una parte diferente del entorno. Si se coloca a una rata en una situación ambigua en un entorno de prueba conocido, es posible determinar dónde cree la rata que está basàndose en la ruta que siga para llegar al punto del entorno donde se la ha recompensado previamente. Usando esta estrategia, se ha demostrado que el disparo de las células de lugar de la rata indica dónde “piensa” la rata que está dentro del entorno de prueba.
Estudios comparativos sobre el hipocampo y la memoria espacial
Parece ser que el hipocampo desempeña una función similar en muchas otras especies, aparte de la rata. Sherry y Vicarino encontraron que las especies de ave que almacenan comida suelen tener un hipocampo mayor que las especies de la misma familia que no almacenan comida.
Los estudios con primates han sido menos consistentes. Las células piramidales del hipocampo de los primates tienen campos de lugar, pero los efectos de la lesión hipocámpica en el rendimiento en tareas de memoria espacial son heterogéneos. El problema podría residir en que en seres humanos y monos la memoria espacial se examina por lo general en sujetos que están quietos, juzgando cuál es la localización en la pantalla de un ordenador; mientras que en ratas, ratones y aves la memoria espacial se estudia normalmente en sujetos que se desplazan en entornos de prueba controlados. Los resultados de dos estudios realizados por Maguire y colaboradores sugieren que así es.
Maguire y colaboradores hallaron que taxistas de Londres con más de veinte años de experiencia tenían más sustancia gris hipocámpica posterior de lo normal.
Teorías sobre la función del hipocampo:
- Teoría del mapa cognitivo (O’Keefe y Nadel): en el encéfalo existen varios sistemas especializados en el recuerdo de diferentes tipos de información, y la función específica del hipocampo consiste en almacenar recuerdos referidos a la localización espacial.Nadel y O´Keefe Propusieron que el hipocampo construye y almacena mapas alocéntricos del mundo externo a partir del input sensitivo que recibe. Alocéntrico se refiere a una representación del espacio basada en relaciones entre objetos externos y delimitaciones; en contraposición egocéntrico alude a una representación del espacio basada en las relaciones con la posición propia.
- Teoría de asociación de configuraciones (Rudy y Sutherland): se basa en que la memoria espacial es una manifestación específica de una función más general del hipocampo. Éste participa en la retención del significado comportamental de combinaciones de estímulos, pero no de estímulos individuales.
- Teoría específica sobre el papel del hipocampo en reconocimiento de objetos y su relación con la de la corteza entorrinal (Brown y Aggleton): están de acuerdo con los datos de que la corteza entorrinal, no el hipocampo, intervienen en la mayor parte de las tareas de reconocimiento de objetos. El hipocampo juega un papel en el reconocimiento de disposiciones espaciales de objetos
¿Dónde se Almacenan los Recuerdos?
Cada recuerdo se almacena de modo difuso en todas las estructuras del encéfalo que han participado en su experiencia original. El hipocampo cumple su función en cuanto a la localización espacial, la corteza entorrinal en el reconocimiento de objetos. Las funciones mnésicas del núcleo dorsomedial y el prosencéfalo basal se conocen menos, pero han sido implicados en la memoria por estudios de pacientes con síndrome de Korsakoff y enfermedad de Alzheimer, respectivamente. Otras áreas han sido involucradas en el almacenamiento de la memoria: la corteza temporal inferior, la amígdala, la corteza prefrontal y el estriado.
Corteza temporal inferior
Se supone que las áreas de corteza sensitiva de asociación juegan un importante papel en el almacenamiento de los recuerdos sensoriales, por ejemplo, la corteza temporal inferior (corteza del lóbulo temporal inferior), está implicada en la percepción visual de los objetos, se cree que participa en el almacenamiento de los recuerdos de patrones visuales.
Amígdala
Parece ser que la amígdala desempeña un papel en la memoria del significado emocional de las experiencias. Las ratas con lesiones en la amígdala, a diferencia de las ilesas, no responden con miedo ante un estímulo neutro al que han seguido de forma repetida descargas eléctricas dolorosas en las patas. Bechara y colaboradores informaron del caso de un paciente neuropsicológico con una lesión bilateral de la amígdala que no puedo adquirir respuestas neurovegetativas condicionadas de sobresalto ante diversos estímulos visuales o auditivos, aunque tenía una buena memoria explícita de los mismos.
Corteza prefrontal
Los pacientes con daño de la corteza prefrontal no padecen una amnesia muy pronunciada, a menudo no manifiestan síntoma alguno en las pruebas habituales de memoria, pero presentan alteraciones de la memoria en cuanto al orden temporal de los acontecimientos, aun cuando pueden recordar los acontecimientos en sí mismos, así como anomalías de la memoria de trabajo (la capacidad de mantener los recuerdos relevantes mientras se completa una tarea). Como resultado de estas dos alteraciones, los pacientes con lesión de la corteza prefrontal tienen una especial dificultad para llevar a cabo tareas que impliquen una serie de respuestas en sucesión.
El caso de la cocinera que no podía cocinar.
Paciente con lesión de la corteza prefrontal, cocinera de antes de sufrir el daño, y que después recordaba sus recetas favoritas, cómo llevar a cabo cada una de las técnica culinarias, sin embargo, era incapaz de preparar siquiera las comidas más sencillas ya que no podía realizar los diversos actos en la secuencia adecuada.
La corteza prefrontal es una estructura grande y heterogénea; se compone de numerosas áreas anatómicamente distintas que tienen diferentes conexiones y presuntamente, diferentes funciones. Los estudios de neuroimagen funcional sugieren que ciertas regiones de la corteza prefrontal llevan a cabo procesos cognitivos fundamentales (por ejemplo, atención y tareas de control) durante todas las tareas de memoria de trabajo; sin embargo, existen otras regiones de la corteza prefrontal que parecen mediar tipos específicos de memoria de trabajo.
Cerebelo y neoestriado
Al igual que se supone que la memoria explícita de las experiencias se almacena en los circuitos cerebrales que han mediado su percepción original, se supone que la memoria implícita del aprendizaje sensitivomotor se almacena en circuitos sensitivomotores. La mayoría de las investigaciones sobre los mecanismos neurales de la memoria de tareas sensitivomotoras se han centrado en dos estructuras: el cerebelo y el neoestriado.
Se piensa que en el cerebelo se almacena el recuerdo de las habilidades sensitivomotoras que se han aprendido. En particular, se ha investigado en profundidad su función en el condicionamiento pavloviano de la respuesta de parpadeo en conejos. La convergencia de datos procedentes de estudios de estimulación, registro y lesión sugiere que los efectos de este condicionamiento se almacenan como cambios en el modo en que las neuronas del cerebelo responden al tono.
Se cree que en el neoestriado se almacenan recuerdos de relaciones sistemáticas entre estímulos y respuestas –el tipo de recuerdos que se crean gradualmente a lo largo de muchos ensayos-. A veces esta forma de aprendizaje basada en el neoestriado se le denomina formación de hábitos.
En un estudio de la función del neoestriado se comparó a pacientes con Parkinson, todos ellos con daño en el estriado, con pacientes que sufrían una lesión el lóbulo temporal medial. Know, Mangels y Squire, hallaron que los pacientes de Parkinson no podían resolver un problema de discriminación de probabilidades. Los pacientes de Parkinson no mejoraron su rendimiento a lo largo de cincuenta ensayos, aunque habían mostrado tener una memoria explícita (consciente) normal del episodio de entrenamiento. Por el contrario, los pacientes con amnesia debida a una lesión del lóbulo temporal medial o de la región medial del diencéfalo mostraron una mejoría notable en su rendimiento, pero no tenían un recuerdo explícito del entrenamiento.
Mecanismos Sinápticos del Aprendizaje y la Memoria
Hebb argumentó de modo tan convincente que los cambios permanentes en la eficacia de la transmisión sináptica eran la base de la memoria a largo plazo que la búsqueda de las bases neurales del aprendizaje y la memoria se ha centrado casi exclusivamente en las sinapsis.
Potenciación a largo plazo
En 1973 Bliss y Lomo demostraron que se da una facilitación de la transmisión sináptica después de que se haya aplicado a las neuronas presinápticas estimulación eléctrica de alta frecuencia. Este fenómeno se ha denominado potenciación a largo plazo (PLP)4. Se ha estudiado con mayor frecuencia en el hipocampo de la rata.
Se muestra como se lleva a cabo la potención a largo plazo en la capa de células granulares de la circunvolución dentada del hipocampo. En primer lugar, se aplicó un pulso eléctrico de baja intensidad a la vía perforante (el principal input a la circunvolución dentada) y se registró la respuesta mediante un electrodo de múltiples unidades extracelular situado en la capa de células granulares de la circunvolución dentada del hipocampo. La finalidad de esta estimulación inicial era determinar el valor de referencia de la respuesta inicial. En segundo lugar, se aplicó una estimulación de alta intensidad y alta frecuencia durante 10 segundos a la vía perforante para provocar la potenciación a largo plazo. En tercer lugar, se volvieron a registrar las respuestas de las células granulares aun pulso de corriente de baja intensidad tras varios períodos de demora. En la figura se ve que la transmisión en la sinapsis de las células granulares estaba potenciada aún una semana después de la estimulación de alta frecuencia.
La PLP figura entre los fenómenos neurocientíficos más estudiados. Los cambios sinápticos que Hebb había sugerido que subyacen a la memoria a largo plazo parecían ser el mismo tipo de cambios que subyacen a la PLP.
La PLP tenía dos propiedades que Hebb propuso como características de los mecanismos fisiológicos del aprendizaje y la memoria.
- En primer lugar, la PLP puede durar mucho tiempo (muchas semanas después de múltiples estimulaciones
- En segundo lugar, la PLP se produce solamente si al disparo de la neurona presináptica le sigue el disparo de la neurona postsináptica. No se produce cuando la neurona presináptica dispara y la postsináptica no y no se produce cuando la neurona presináptica no dispara y la postsináptica tampoco. En la actualidad se considera que la coexistencia de disparo en las células presináptica y postsináptica es el factor decisivo en la PLP y el supuesto de que la coexistencia es un requisito fisiológico para que se de el aprendizaje y la memoria suele conocerse como postulado de Hebb para el aprendizaje.
La idea de que la PLP esté relacionada con los mecanismos neurales del aprendizaje y la memoria ha recibido apoyo adicional de varias observaciones:
- La PLP puede provocarse con niveles bajos de estimulación que reproduzcan la actividad neural normal.
- Los efectos de la PLP son más pronunciados en estructuras que han sido relacionadas con el aprendizaje y la memoria como el hipocampo.
- El condicionamiento comportamental puede producir cambios similares en la PLP en el hipocampo.
- Muchos fármacos que influyen en el aprendizaje y la memoria tienen efectos paralelos sobre la PLP
- La inducción de la PLP máxima impide el aprendizaje del laberinto de agua de Morris hasta que han pasado los efectos de la potenciación
- Los ratones mutantes que presentan poca PLO en el hipocampo tienen problemas para aprender el laberinto de agua de Morris
- La PLP se da en sinapsis específicas que se ha comprobado participan en el aprendizaje y la memoria en el sistema nervioso de invertebrados simples.
Es importante tener en cuenta que todas estas pruebas son indirectas y que la PLP, tal como se provoca en el laboratorio mediante estimulación eléctrica , en el mejor de los casos es una caricatura de los sutiles acontecimientos celulares que subyacen al aprendizaje y la memoria.
Concibiendo la PLP como un proceso de tres partes, muchos investigadores están investigando los mecanismos de inducción, mantenimiento y expresión, esto es, los procesos mediante los cuales la estimulación de alta frecuencia produce PLP (aprendizaje), los cambios responsables del almacenamiento de la PLP (memoria) y los cambios que permiten que esto se exprese durante las pruebas (recuerdo).
Producción de la PLP: aprendizaje
La PLP se ha estudiado más exhaustivamente en las sinapsis en las que predominan los receptores NMDA (N-metil-D-aspartato). El receptor NMDA es un receptor del glutamato (principal neurotransmisor excitador del cerebro) y tiene una propiedad especial. No da su máxima respuesta a menos que el glutamato se una a él y que la neurona postsináptica esté ya parcialmente despolarizada. Este doble requisito procede del hecho de que los canales de calcio ligados a los receptores NMDA sólo permiten que penetre en la neurona una pequeña cantidad de iones de calcio, a no ser que la neurona esté ya despolarizada cuando el glutamato se una al receptor. Es la entrada de iones de calcio lo que desencadena los potenciales de acción y la cascada de sucesos fisiológicos en la neurona postsináptica que originan la PLP. El estudio del flujo hacia el interior de la neurona de calcio se ha visto facilitado en gran medida por el desarrollo de técnicas ópticas de imagen que permiten verlo.
Una característica importante de la producción de la PLP en la sinapsis glutamatérgicas proviene de la naturaleza del receptor NMDA y del requisito de la coexistencia en la PLP. Esta característica no resulta obvia bajo las condiciones experimentales habituales, poco naturales, en las que se provoca la PLP mediante estimulación de alta intensidad y alta frecuencia, lo cual siempre activa a las neuronas postsinápticas mediante una sumación temporal y espacial masiva. Sin embargo, cuando se aplica una estimulación más natural, de baja intensidad, las neuronas postsinápticas no disparan, y, por lo tanto, no se produce la PLP, a no ser que las neuronas postsinápticas estén ya parcialmente despolarizadas, de modo que sus canales de calcio se abran completamente cuando el glutamato se une a sus receptores NMDA.
El requisito de que las neuronas postsinápticas estén parcialmente despolarizadas cuando el glutamato se une a ellas es una característica extremadamente importante de la PLP, ya que permite que las redes neurales aprendan asociaciones. Si una neurona glutamatérgica disparara por sí misma y liberara su neurotransmisor, el glutamato, a través de una sinapsis hasta los receptores NMDA de una neurona postsináptica, no se potenciaría la transmisión en esa sinapsis porque la célula postsináptica no se dispararía. Sin embargo, si la neurona postsináptica estuviera parcialmente despolarizada por el input procedente de otras neuronas cuando se disparara la nerurona presináptica, la unión del glutamato a los receptores NMDA abriría completamente los canales de calcio, los iones de calcio entrarían en la neurona postsináptica,y se potenciaría la transmisión sináptica entre las neuronas presináptica y postsináptica. En consecuencia, el requisito de la coexistencia y la dependencia de los receptores NMDA de la unión y la despolarización parcial simultáneas significa que, en condiciones naturales, la facilitación sináptica registra el hecho de que se ha dado actividad simultánera en al menos dos inputs convergentes en la neurona postsináptica, como lo produciría la presentación simultánea de un estímulo condicionado y un estímulo incondicionado.
Los mecanismos precisos mediante los cuales la entrada de calcio provoca la PLP son complejos y todavía no están claros; sin embargo, existen pruebas importantes de que el calcio ejerce algunos de sus efectos activando las proteínas cinasas (un tipo de enzimas que influyen en muchas reacciones químicas de las células) en el citoplasma neural. Un hallazgo sistemático ha sido que los inhibidores de la proteína cinasa impiden que se produzca la PLP. Se resume la producción de la PLP mediada por el receptor NMDA. Aunque está bien establecido que la producción de la PLP en sinapsis con receptores NMDA depende de la entrada de iones de calcio en la neurona postsináptica, las etapas siguientes del proceso de producción no se conocen bien. Esto probablemente se deba a que están involucrados varios mecanismos.
Mantenimiento y expresión de la PLP: almacenamiento y recuerdo
El mantenimiento y la expresión de la PLP implican cambios tanto en las neuronas presinápticas como en las postsinápticas. Este descubrimiento ha complicado la definición de los mecanismos de mantenimiento y expresión. No obstante, se han producido cinco avances particularmente importantes.
- Una vez que se hizo evidente que sólo aquellas sinapsis que habían sido despolarizadas antes de la estimulación de alta frecuencia estaban implicadas en la PLP (otras sinapsis con las mismas neuronas postsinápticas no estaban afectadas), quedó claro que debe existir un mecanismo que impida que los acontecimientos ocurridos en un conjunto de sinapsis de una neurona postsináptica afecten a otras sinápsis de la misma neurona. Al parecer esta especificidad se debe a las espinas dendríticas; los iones de calcio que entran en una espina dendrítica no se difunden en seguida fuera de ella, y, por lo tanto, sus efectos se ejercen localmente.
- Se ha hecho evidente que los cambios que tienen lugar inmediatamente y mantienen la experiencia de estimulación de alta frecuencia durante un cierto tiempo no son los mismos que los que mantienen la experiencia semanas más tarde. Específicamente, es probable que el mantenimiento a largo plazo, dada su permanencia, implique cambios estructurales, los cuales dependen de la síntesis de proteínas. La síntesis de proteínas no puede ser responsable del mantenimiento a corto plazo ya que no ocurre con la suficiente rapidez.
- Hay pruebas claras de que en el mantenimiento y expresión de la PLP en sinapsis que tienen receptores NMDA participan los cambios presinápticos. Se ha demostrado que la PLP en estas sinapsis se asocia con un aumento duradero del grado en que el glutamato extracelular es aumentado por la estimulación eléctrica posterior.
- Dado que la producción de PLP comienza en las neuronas postsinápticas y que su mantenimiento y expresión implican cambios presinápticos, debe existir algún tipo de señal que pase de las neuronas postsinapticas de vuelta a las presinápticas. Las pruebas sugieren que en las sinapsis NMDA esta señal adopta la forma del gas soluble neurotransmisor monóxido de nitrógeno, el cual se sintetiza en las neuronas postsinápticas como respuesta a la entrada de calcio y luego se difunde de vuelta hasta los botones terminales de las neuronas presinápticas.
- En la actualidad está bien establecido que se producen cambios estructurales en las sinapsis NMDA en asociación con la PLP de larga duración. Hay un aumento de la cantidad y el tamaño de las sinapsis, de la cantidad y el tamaño de las espinas dendríticas y de la cantidad de los receptores NMDA postsinápticos.
Variabilidad de la PLP
La PLP se ha convertido en el tema más investigado en toda la neurociencia.Se han hecho importantes, descubrimientos, pero a menudo sólo han revelado lo complejo y variado que es el fenómeno de la PLP y han llevado a más preguntas.
La mayor parte de la investigación acerca de la PLP se ha centrado en la PLP mediada por receptores NMDA en el hipocampo. La PLP mediada por receptores NMDA implica un conjunto complejo de cambios que son difíciles de clasificar. Se ha comprobado que se da PLP en muchas otras partes del SNC, donde suele estar mediada por diferentes mecanismos. Luego está la DLP5 (depresión a largo plazo) el otro lado de la moneda de la PLP. La DLP se da en respuesta a una prolongada estimulación de baja frecuencia de las neuronas presinápticas. Es de suponer que conocer totalmente la PLP requerirá conocer la DLP.
El sueño de descubrir las bases neurales del aprendizaje y la memoria es lo que ha atraído a tantos neurocientíficos a centrarse en la PLP, y aunque no se ha realizado aún, sí ha llevado a muchos descubrimientos importantes sobre la función y la plasticidad de los sistemas neurales.
Conclusión: Amnesia Infantil y el Biopsicólogo que Recordaba a H. M.
Las personas con daño cerebral suelen manifestar graves alteraciones en un proceso de memoria pero no en otros.
Todos experimentamos amnesia infantil, es decir, prácticamente no recordamos ninguno de los sucesos de nuestra infancia.
En un estudio de amnesia infantil se comprobó que los niños de cinco años y los adultos tenían mejor memoria explícita que los niños de tres años. No obstante, Los tres grupos presentaron una memoria implícita sustancial: todos los sujetos pudieron identificar más rápidamente los dibujos que habían visto antes, incluso si no recordaban conscientemente que los habían visto.
El caso de R.M., el biopsicólogo que recordaba a H.M.
R.M. se golpeó la cabeza mientras esquiaba a consecuencia de lo cual sufría amnesia anterógrada y retrógrada, había perdido la mayor parte de su memoria episódica. Era un caso clásico de amnesia postraumática. Cuando pudo recordar algunos hechos de su vida, sus pensamientos se encaminaban una y otra vez a una memoria semántica, su recuerdo de una persona de la que se acordaba hacer sabido algo en algún momento de su pasado, recordó a H.M., su compañero de prisión en el presente, y se preguntaba si le aguardaba el mismo destino. R.M. se ha recuperado completamente.
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