Biopsicología de los Trastornos Psiquiátricos

Un trastorno psiquiátrico o psicológico es un trastorno de la función psicológica lo suficientemente grave como para requerir tratamiento por parte de un psiquiatra o un psicólogo clínico. Realmente no hay diferencias claras entre trastornos psiquiátricos y neuropsicológicos.

Existen muchos datos empíricos de que los trastorno psiquiátricos son fruto de cerebros disfuncionales, por tanto ya no existe razón principal para distinguir entre trastornos psiquiátricos y tratornos neuropsicológicos, aún así, persisten estas categorías y suele haber ciertas diferencias elle ellos, por ejemplo, los trastornos psiquiátricos suelen estar más influidos por factores de la experiencia (estrés), suelen ser resultado de forma más sutiles de patología cerebral , y suelen ser menos conocidos.

Esquizofrenia

El término de esquizofrenia significa separación de las funciones psíquicas. A principios del siglo XX se suponía que el síntoma principal del trastorno era la ruptura de la integración entre emoción, pensamiento y acción.

Se asocia a la locura. Se inicia en la adolescencia o al principio de la vida adulta. Afecta alrededor del 1% de personas de todas las razas y grupos culturales.

Lena , la paciente con esquizofrenia catatónica. Presentaba flexibilidad de cera, es decir, reaccionaba como un maniquí, sin resistirse al movimiento pero quedándose en la nueva postura hasta que se le volviese a mover. Se diagnosticó de esquizofrenia catatónica estuporosa, un tipo de esquizofrenia caracterizado por largos periodos de inmovilidad y flexibilidad de cera. Hablaba en una forma muy característica de las personas con esquizofrenia: la ecolalia, un patrón verbal caracterizado por la repetición de algunas o todas las palabras de lo que acaba de oír.

¿Qué es la esquizofrenia?

La dificultad principal del estudio y tratamiento es su definición precisa. Los síntomas de esta patología son complejos y variados, se solapan con los síntomas de otros trastornos psiquiátricos y frecuentemente cambian según avanza el trastorno.

Ninguno de los síntomas aparece en todos los casos de la enfermedad; la repetición de uno de ellos durante ocho meses ya sirve de fundamento para el diagnóstico de la esquizofrenia . Lo síntomas son:

  • Ideas delirantes extrañas: Delirios de estar controlado (me obligan a pensar...) , ilusiones de persecución (mi madre trata de envenenarme) o ilusiones de grandeza (Michael Jordan utiliza mis zapatillas de deporte).
  • Afecto inadecuado: Incapacidad de reaccionar con un nivel de emocionalidad adecuado ante los acontecimientos positivos o negativos.
  • Alucinaciones: Voces imaginarias que dicen a la persona lo que debe hacer, o que hacen comentarios negativos de la conducta de la persona.
  • Pensamiento incoherente: Pensamiento ilógico, asociaciones peculiares entre ideas, o creencia en fuerzas sobrenaturales.
  • Comportamiento extravagante: Periodos largos sin movimiento (catatonia), falta de higiene personal, hablar con rimas, evitar la interacción social.

Factores causales en la esquizofrenia

La probabilidad de que un pariente biológico cercano de un esquizofrénico tenga esquizofrenia es de alrededor del 10%, incluso si el familiar fue adoptado poco después de nacer en una familia sana. Posteriormente se descubrió que el índice de concordancia de la esquizofrenia era superior en los gemelos univitelinos (monocigóticos) (45%) que en los gemelos bivitelinos (dicigóticos) (10%).Los estudios sobre adopción demuestran que el riesgo de esquizofrenia aumenta si los padres biológicos presentan el trastorno, pero no si lo presentan los padres biológicos.

El que el índice de concordancia de la esquizofrenia en gemelos univitelinos sea sustancialmente menor del 100% indica que las diferencias en la experiencia contribuyen de forma importante a las diferencias entre las personas a la hora de desarrollar la esquizofrenia.

El punto de vista actual es que algunas personas heredan la posibilidad de desarrollar la esquizofrenia, que puede activarse por la experiencia.

La esquizofrenia tiene múltiples causas, varias regiones de diferentes cromosomas están implicadas en la vulnerabilidad a la esquizofrenia, además se ha demostrado que una serie de factores de la experiencia están implicados en la evolución de la esquizofrenia, por ejemplo, infecciones tempranas, reacciones autoinmunitarias, toxinas, lesiones traumáticas y estrés. Se piensa que estas experiencias tempranas alteran el curso normal del desarrollo neural, desembocando en esquizofrenia en personas con predisposición genética.

Descubrimiento de los primeros fármacos antipsicóticos

El primer gran avance importante en el estudio de la bioquímica de la esquizofrenia fue el descubrimiento accidental del primer fármaco antiesquizofrénico, la clorpromacina (usado inicialmente como antihistamínico). Reduce los la gravedad de los síntomas esquizofrénicos:

  • Calmaba a los esquizofrénicos nerviosos
  • Activaba a los esquizofrénicos embotados.

La clorpromacina no cura la esquizofrenia, pero en muchos casos reduce suficientemente la gravedad de los síntomas como para permitir dar de alta a pacientes internados.

La reserpina es otro fármaco antiesquizofrénico que dejó de usarse porque produce descensos peligrosos en presión arterial en dosis antipsicóticas.
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La clorpromacina y la reserpina son diferentes químicamente, sin embargo, sus efectos antiesquizofrénicos son parecidos en dos aspectos importantes:

  • El efecto se manifiesta después de que el paciente se haya medicado durante dos o tres semanas, y
  • El inicio del efecto antiesquizofrénico de la medicación, normalmente, se relaciona con efectos motores parecidos a los síntomas de la enfermedad de Parkinson: temblores durante el descanso, rigidez muscular y una disminución general de los movimientos voluntarios.

Estas semejanzas sugieren a los investigadores que la clorpromacina y la reserpina actuaban a través del mismo mecanismo, un mecanismo que estaba relacionado con la enfermedad de Parkinson.

Teoría dopaminérgica de la esquizofrenia

El hecho de que personas que habían muerto de Parkinson carecían totalmente de dopamina sugirió que la enfermedad de Parkinson podía estar producida por la alteración de la transmisión dopaminérgica. Además la relación que existía entre la enfermedad de Parkinson y los efectos de antiesquizofrénicos de la clorpromacina y la reserpina, sugería que los efectos de estos fármacos antipsicóticos podrían producirse de la misma forma.

La teoría dopaminérgica de la esquizofrenia postula que la esquizofrenia está causada por un exceso de dopamina, y a la inversa, que los fármacos antipsicóticos ejercen sus efectos disminuyendo los niveles de dopamina.

Había dos hechos bien fundamentados que proporcionaban un apoyo inmediato a la teoría dopaminérgica de la esquizofrenia.

  • Se sabía que la reserpina disminuía la dopamina y otras monoaminas en el cerebro, al romper sus vesículas sinápticas.
  • Se sabía que fármacos como la anfetamina y cocaína, que pueden provocar episodios esquizofrénicos en sujetos normales, aumentaban los niveles extracelulares de dopamina y de otras monoaminas en el cerebro.

Carlson y Lindqvist comprobaron los efectos de la clorpromacina en los niveles extracelulares de dopamina y de sus metabolitos (moléculas que se originan cuando se descompone otra molécula).Esperaban encontrar que la clorpromacina, como la reserpina, agotara la dopamina del cerebro, pero no hallaron esto. Los niveles extracelulares de dopamina no cambiaron con la clorpromacina, y aumentaron los niveles extracelulares de sus metabolitos. Se llegó a la conclusión de que tanto la clorpromacina como la reserpina antagonizaban la transmisión de la sinapsis dopaminérgica, pero que lo hacían de diferentes modos:

  • la reserpina, al reducir la dopamina del cerebro, y
  • la clorpromacina, al unirse a los receptores dopaminérgicos.

Se descubrió que la clorpromacina era un bloqueante de receptor (que bloqueaba los receptores) en las sinapsis dopaminérgicas, es decir, que se unía a los receptores dopaminérgicos sin activarlos, y al hacer esto, impedía que la dopamina los activase. Ahora sabemos que muchos psicofármacos son bloqueantes del receptor, es decir, bloquean los receptores de membrana, pero la clorpromacina fue el primero en identificarse como tal.

Carlsson y Lindqvist también postularon que la ausencia de actividad en los receptores dopaminérgicos postsinápticos enviaba una señal de retroalimentación a las células presinápticas, que aumentaban su liberación de dopamina, la cual se descomponía en la sinapsis. Esto explicaba por qué disminuía la actividad dopaminérgica, a la vez que se mantenían más o menos los niveles extracelulares de sus metabolitos.

Estos descubrimientos suponían que el factor principal en la esquizofrenia era un elevado nivel de actividad en los receptores dopaminérgicos, en lugar de un nivel alto de dopamina en sí mismo.

Snyder y colbs., comprobaron el grado en el que los diferentes fármacos antipsicóticos existentes en aquel momento se unían a los receptores dopaminérgicos. Hallaron que la clorpromacina y otros fármacos antiesquizofrénicos efectivos tenían gran afinidad por los receptores dopaminérgicos, mientras que los fármacos antipsicóticos inefectivos tenían una baja afinidad. Existía una excepción, haloperidol.

La solución al enigma del haloperidol llegó con el descubrimiento de que la dopamina se une a más de un subtipo de receptor. La clorpromacina y los otros fármacos antipsicóticos de la misma categoría química (las fenotiacinas) se unían de forma efectiva con los receptores D1 y D2, mientras que el haloperidol y los otros fármacos de su categoría química (las butirofenonas) se unían de forma efectiva a los receptores D2, pero no a los D1.
Este descubrimiento indicaba que la esquizofrenia está causada por la hiperactividad concreta de los receptores D2 más que en los receptores dopaminérgicos en general.

El grado en que los neurolépticos (fármacos antipsicóticos) se unen a los receptores D2, guarda una alta correlación con su efectividad para suprimir los síntomas esquizofrénicos. Se halló que el espiroperidol, una butirofenona, tenía la mayor afinidad hacia los receptores D2, y el efecto antipsicótico más potente.

Investigación actual de la base neural de la esquizofrenia

Hay cuatro descubrimientos clave sobre la esquizofrenia que no se pueden explican mediante una interpretación estricta de la versión D2 de la teoría dopaminérgica, que son claves en le punto de vista actual de que, aunque la hiperactividad de los receptores D2 desempeñe un papel principal en la esquizofrenia, han de identificarse otros factores causales.

Otros receptores distintos de los receptores D2 están implicados en la esquizofrenia.

La investigación actual ha implicado en la esquizofrenia otros neurotransmisores distintos de la dopamina como el glutamato y la serotonina. La creación de fármacos neurolépticos atípicos ha puesto en tela de juicio la idea de que los receptores D2 son los únicos receptores que intervienen en la esquizofrenia. La clozapina , que es el neuroléptico atípico más eficaz en el tratamiento de la esquizofrenia, es efectiva, aunque no tiene gran afinidad por los receptores D2. La efectividad de la clozapina y de otros neurolépticos atípicos sugiere que los receptores D2 no son los únicos receptores que intervienen en la esquizofrenia, la clozapina tiene una gran afinidad por los receptores D1, los D4 y diversos receptores serotoninérgicos, y sólo una ligera afinidad por los receptores D2.

La efectividad de la clozapina y de otros neurolépticos atípicos sugiere, por tanto, que los receptores D2 no son los únicos receptores que intervienen en la esquizofrenia; la clozapina tiene una gran afinidad por los receptores D1, los receptores D4 y diversos receptores serotoninérgicos.

La clozapina suele ser eficaz en esquizofrénicos cuyo tratamiento no ha respondido a neurolépticos típicos y además no presenta efectos secundarios de parkinsonismo, sin embargo, produce graves trastornos sanguíneos en un 1% de sus usuarios.

El descubrimiento de los neurolépticos atípicos hizo que la teoría ddopaminérgica de los receptores D2 se estableciese en lugar de abandonarse, por dos razones:

  1. Todos los neurolépticos atípicos presentan una débil afinidad por los receptores D2.
  2. La implicación de los receptores D2 en la esquizofrenia no reside únicamente en la eficacia terapéutica de los fármacos o en la fuerza con la que éstos se unen a los receptores D2. Por ejemplo, las personas con esquizofrenia precozmente diagnosticadas y que nunca han recibido neurolépticos tienen más receptores D2 y mayores niveles de dopamina extreacelular que las personas sin esquizofrenia.

El tratamiento con neurolépticos tarda varias semanas en aliviar los síntomas de la esquizofrenia.

El bloqueo de los receptores dopaminérgicos no es el mecanismo específico por el que se alivian los síntomas esquizofrénicos. Parece ser que el bloqueo de los receptores dopaminérgicos produce un cambio compensatorio lento en el cerebro, que constituye el factor clave del efecto terapéutico. Hay una teoría reciente que sostiene que el cambio lento crítico es el bloqueo de la despolarización de las células dopaminérgicas. Inicialmente, los neurolépticos incrementan el disparo de las neuronas dopaminérgicas, pero al final, alrededor del momento en que se manifiestan los efectos terapéuticos, se produce un decremento general en su disparo. Este descenso es el bloqueo de la despolarización de las células dopaminérgicas.

La esquizofrenia se asocia con un daño cerebral difuso.

Los estudios de pacientes esquizofrénicos con neuroimagen, normalmente ponen de manifiesto anomalías generalizadas, con una corteza cerebral anormalmente pequeña y unos ventrículos cerebrales anormalmente grandes. Sin embargo, aunque el daño cerebral es difuso, no se distribuye de modo uniforme. Por ejemplo, las lesiones corticales predominan en las áreas prefrontales, cinguladas y temporales mediales.

Dos aspectos del patrón de daño cerebral observado en esquizofrénicos resultan problemáticos para la teoría dopaminérgica:

  1. Hay pocas pruebas de que existan daños estructurales en los circuitos domaminérgicos.
  2. La teoría dopaminérgica no proporciona un fundamento sólido para el tipo de daño cerebral difuso que suele observarse.

Un hallazgo importante sugiera que la esquizofrenia se debe a una alteración temprana del desarrollo cerebral: la patología cerebral que se asocia con la esquizofrenia suele ser extensa cuando la enfermedad se diagnostica por primera vez, y hay pocas pruebas de que se de una lesión posterior.

Varios estudios han sugerido que la lateralización cerebral no se desarrolla de forma normal en las personas con esquizofrenia. De nuevo, la teoría dopaminérgica no proporciona una explicación para este efecto.

Los neurolépticos sólo ayudan a algunos pacientes con esquizofrenia.

Los neurolépticos son más efectivos para el tratamiento de los síntomas esquizofrénicos positivos (como la incoherencia, las alucinaciones y los delirios), que se supone que están provocados por una aumento de la actividad neural, que para el tratamiento de los síntomas esquizofrénicos negativos (como el embotamiento afectivo y la pobreza expresiva), que se supone que están provocados por un decremento de la actividad neural. Muchos pacientes a los que el tratamiento con neurolépticos les ayuda inicialmente desarrollan una rápida tolerancia al efecto terapéutico y recaen.

Si la esquizofrenia fuese resultado de una actividad excesiva en los receptores D2, entonces los bloqueantes de esos receptores deberían aliviar todos los síntomas en todas las personas con esquizofrenia. El hecho de que estos fármacos no hagan eso, supone un desafía a la teoría dopaminérgica de la esquizofrenia.

Esto sugiere que el diagnóstico de esquizofrenia actualmente incluye a personas con distintos trastornos relacionados ( algunos investigadores usan el término “las esquizofrenias”,.

Trastornos afectivos: depresión y manía

La depresión es una reacción normal ante una pérdida dolorosa, que si es excesiva, perturbadora y repetida se clasifica como trastorno psiquiátrico.

No obstante hay personas con depresión clínica, se dan cuando la depresión alcanza un grado tan extremo que casi les resulta imposible satisfacer los requisitos básicos de la vida. Son estas personas de las que se dice que sufren.

Principales categorías de trastornos afectivos.

La depresión no es el único trastorno afectivo (trastorno psicótico de la emoción). El otro tipo principal es la manía., que en muchos casos es lo contrario a la depresión.

Durante periodos de manía leve, la persona es conversadora, está llena de energía, es impulsiva, positiva y está segura de sí misma. Cuando la manía se vuelve extrema, constituye un problema clínico grave. La persona suele despertarse en un estado de entusiasmo desenfrenado, con una verborrea incesante que le hace cambiar de tema a tema. Ninguna tarea le resulta difícil, ningún objetivo inalcanzable. Esta confianza en sí mismo y grandiosidad, unida a una elevada energía, falta de atención e impulsividad del tipo “actuar antes de pensar” llevan a desastres continuos, proyectos sin terminar, facturas sin pagar y relaciones rotas.

No todos los pacientes depresivos viven periodos de manía. Quienes no los experimentan se dice que sufren un trastorno afectivo unipolar, quienes los experimentan se dice que sufren un trastorno afectivo bipolar.

El trastorno afectivo unipolar suele ser el doble en mujeres que en hombres, en el bipolar no existen diferencias en cuanto al sexo.
Se considera que la depresión y la manía son trastornos de la afectividad (emoción). La depresión se divide en dos categorías:

  • Depresión reactiva, provocada por una experiencia negativa obvia
  • Depresión endógena, no provocada por experiencias negativas. Parece no tener causa aparente.

Además, alrededor del 10% de quienes sufren trastornos afectivos se sucicida.

Hay datos que indican que la cultura puede desempeñar un papel fundamental en estos trastornos, o al menos en la tendencia a buscar ayuda para su tratamiento. ( En Chile y China, las mujeres piden ayuda para el tratamiento de la depresión mucho más que los hombres).

Factores causales en los trastornos afectivos

Los factores genéticos contribuyen a las diferencias entre las personas en el desarrollo de los trastornos afectivos. (70% concordancia en gemelos univitelinos y 15% en gemelos bivitelinos, ya se críen juntos o separados), y hay tendencia a que los gemelos afectados sufran el mismo trastorno, unipolar o bipolar; y los índices de concordancia para los trastornos bipolares suelen ser superiores a los de los trastornos unipolares.

La mayor parte de la investigación sobre el papel causal de la experiencia en los trastornos afectivos se ha centrado en el estrés.

Las experiencias estresantes pueden producir ataques de depresión en sujetos ya deprimidos. Más del 84% de una muestra grande de pacientes que habían buscado tratamiento para la depresión había sufrido un estrés grave en el año precedente, en comparación con el 32% de un grupo de control.

Sin embargo, ha sido más difícil confirmar la hipótesis de que la exposición al estrés durante las primeras fases de la vida aumenta la probabilidad de desarrollar la depresión en la vida adulta.

Descubrimiento de los fármacos antidepresivos
Se suelen usar cuatro tipos de fármacos para tratar los trastornos afectivos:

  1. Inhibidores de la monoaminoxidasa
  2. Antidepresivos tricíclicos
  3. Litio
  4. Inhibidores selectivos de la recaptación de las monoaminas.

Inhibidores de la Monoaminooxidasa: La iproniacida se creó originariamente para el tratamiento de la tuberculosis, pero resultó ser un fracaso para ello. Se puso a prueba la iproniacida en un grupo variado de pacientes psiquiátricos, y se observó que era efectiva contra la depresión.
La iproniacida es un agonista de las monoaminas: produce un aumento del nivel de monoaminas (noradrenalina y serotonina) al inhibir la actividad de la monoaminooxidasa (MAO), enzima que descompone los neurotransmisores monoaminérgicos en el citoplasma de la neurona.
Los inhibidores de la MAO tienen varios efectos secundarios; el más peligroso se conoce como el efecto del queso: alimentos como el queso, el vino y las conservas contienen una amina llamada tiramina, que es un aumentador potente de la presión arterial. Normalmente estos alimentos apenas tienen efecto sobre la tensión arterial, debido a que la MAO metaboliza rápidamente la tiramina en el hígado. Sin embargo, las personas que toman inhibidores de la MAO y consumen alimentos ricos en tiramina corren el riesgo de sufrir derrames cerebrales producidos por aumentos repentinos de la presión arterial.

Antidepresivos tricíclicos: Inicialmente se pensó que la imipramina, era un fármaco antipsicótico. Sin embargo, tiene un efecto antidepresivo.
Los antidepresivos tricíclicos impiden la recaptación de la serotonina y la noradrenalina, lo que da lugar, por tanto a un aumento de sus niveles en el cerebro. Suponen una alternativa más segura a los inhibidores de la MAO.

Litio: El descubrimiento de la capacidad del litio de impedir la manía constituye otro importante avance farmacológico que se produjo por accidente.
Cade, psiquiatra australiano, mezcló la orina de pacientes maníacos con litio para formar una sal soluble. Posteriormente, inyectó esta sal a un grupo de cobayas para ver si producía manía. La solución de orina pareció calmar a las cobayas. En 1954 Cade probó el litio en un grupo pacientes maníacos, y demostró ser totalmente efectivo.
Se considera que el litio es un estabilizador del estado de ánimo, fármaco que bloquea la transición rápida entre la depresión y la manía en lugar de tratar la depresión. Hasta hace poco, el litio era el tratamiento de elección para el trastorno afectivo bipolar, pero se ha sustituido por otros estabilizadores del estado de ánimo que son también eficaces contra la depresión.

Inhibidores selectivos de la recaptación de monoaminas: Al final de la década de los 80 se desarrollo un nuevo tipo de fármacos para el tratamiento de la depresión: los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS), que tienen efectos agonistas sobre la transmisión serotoninérgica al bloquear la recaptación de la serotonina de la sinapsis.
La fluoxetina, comercializada con el nombre de Prozac, fue el primer ISRS que se dearrolló. Su estructura consiste en una ligera variación estructural de la imipramida y otros antidepresivos tricíclicos.
Tiene pocos efectos secundarios y ha demostrado ser eficaz contra una amplia gama de trastornos psicológicos distintos de la depresión.
Debido a que el Prozac es tan efectivo en trastornos que se consideraban campo exclusivo de la psicoterapia (p.e. falta de autoestima, miedo al fracaso, sensibilidad excesiva a la crítica y poca capacidad para experimentar placer), ha tenido una repercusión muy importante en el campo de la psiquiatría y de la psicología clínica.
Recientemente se han introducido los inhibidores selectivos de la recaptación de la noradrenalina (ISRN) (reboxetina) para el tratamiento de la depresión. Parecen ser tan efectivos como los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina.
También son eficaces en el tratamiento de la depresión fármacos que bloquean la recaptación de más de un neurotransmisor monoaminérgico. (P.e. Wellbutrin, Effexor).

Eficacia de los fármacos en el tratamiento de la depresión

Hollon, Thase y Markowitz compararon la eficacia de los distintos tratmientos farmacológicos para la depresión. Los resultados fueron similares para los inhibidores de la MAO, los antidepresivos tricíclicos y los inhibidores selectivos de la recaptación de las monoaminas: 50% sujetos mejoraron, frente al 25% del grupo de control .

Aunque las tres categorías de fármacos beneficiaron a algunos pacientes que experimentaban crisis de depresión, parece que tuvieron poco o ningún efecto en la prevención de la recurrencia de dichas crisis.

Teorías sobre la depresión

La depresión y manía se suelen dar en el mismo paciente, es decir, los que tienen trastorno afectivo bipolar. Esto y el hecho de que algunos fármacos actúen contraambos trastornos, sugieren que los mecanismos de ambos están muy relacionados.

Teoría monoamínérgica de la depresión: Es la teoría más aceptada de la depresión. Sostiene que la depresión se relaciona con una hipoactividad de las sinapsis serotoninérgicas y noradrenérgicas. Se basa en el hecho de que los inhibidores de la monoaminoxidasa, los antidepresivos tricíclicos, los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina y los inhibidores selectivos de la recaptación de la noradrenalina, son todos agonistas de la serotonina, de la noradrenalina o de ambas.

Existe un mayor número de determinados tipos de receptores serotininérgicos y noradrenérgicos en sujetos deprimidos que no han recibido tratamiento farmacológico. Esto supone un déficit en la liberación de monoaminas: cuando no se libera suficiente neurotransmisor en la sinapsis, normalmente se producen aumentos compensatorios en el número de receptores para dicho neurotransmisor. Este proceso de proliferación compensatoria de receptores se denomina regulación al alza (up-regulation).
En general, el respaldo de la teoría monoaminérgica de la depresión es débil. El principal problema es que se basa en el hecho de que los agonistas de las monoaminas se usan para tratar a pacientes con depresión, pero esta evidencia no es tan convincente cuando consideramos que tan solo aproximadamente el 25% de los pacientes mejoran con estos tratamientos.

Modelo de diátesis – estrés de la depresión: Según este modelo, algunas personas heredan la diátesis (predisposición genética) a desarrollar la depresión, la cual no es capaz de producir por sí misma el trastorno.

La idea central de esta teoría es que si las personas con predisposición son expuestas al estrés en etapas tempranas de su vida, sus sistemas se sensibilizan permanentemente y reaccionan excesivamente ante estímulos estresantes el resto de sus vidas.

El apoyo de este modelo se basa en el hallazgo de que las personas con depresión tienden a secretar más hormonas de estrés. En los sujetos con depresión se produce una mayor síntesis de corticoliberina por el hipotálamo, una mayor liberación de corticotropina por la hipófisis anterior así como una mayor liberación de glucocorticoides por la corteza suprarrenal. Además, las inyecciones de dexametasona, glucocorticoide sintético, no reducen la liberación de glucocorticoides mediante retroalimentación negativa en muchos de los pacientes deprimidos, como lo hace en los sujetos normales.

Efectos antidepresivos de la privación de sueño

Más de un 50% de pacientes con depresión manifiestan una mejoría espectacular tras una noche de privación de sueño. En cuanto el paciente vuelve a su patrón de sueño normal, reaparece la depresión. No obstante, el estudio de este fenómeno puede llevar a un mejor conocimiento de sus mecanismos neurales y a la elaboración de nuevos fármacos antidepresivos.

Patología cerebral y trastornos afectivos
Las personas depresivas presentan lesiones en varias zonas del cerebro, suele ser en tres áreas:

  • Amígdala y corteza prefrontal: que desempeñan unpapel fundamental en la percepción y experiencia de la emoción.
  • Varios de los puntos terminales del sistema dopaminérgico mesotelencefálico de la dopamina, el cual está involucrado en la experiencia del placer.

Los pacientes con depresión presentan anomalías en las estructuras estriadas y límbicas del sistema dopaminérgico mesotelencefálico, ya que muchos de ellos sufren anhedonia, la incapacidad para experimentar placer.

Se han descubierto cambios estructurales en el cerebro de personas con trastorno afectivo unipolar, con la tecnología de neuroimagen.

Trastorno de ansiedad

La ansiedad es un correlato habitual del estrés. La ansiedad es adaptativa si motiva conductas de afrontamiento efectivas; sin embargo, se habla de trastorno de ansiedad cuando se vuelve tan grave que altera el funcionamiento normal. (son los trastornos psiquiátricos más predominantes)

Todos los trastornos de ansiedad se relacionan con sentimientos de ansiedad (miedo, preocupación, abatimiento), así como con diversas reacciones fisiológicas de estrés: taquicardia, hipertensión, naúsea, dificultades de respiración, alteraciones del sueño y niveles elevados de glucocorticoides.

Cinco tipos de trastornos de ansiedad
Los cinco trastornos principales de la ansiedad son:

  1. Trastorno de ansiedad generalizada
  2. Trastornos fóbicos de ansiedad
  3. Trastornos de pánico
  4. Trastornos obsesivo-compulsivos
  5. Trastornos por estrés postraumático

Trastorno de ansiedad generalizada: se caracteriza por respuestas de estrés y sensaciones extremas de ansiedad, que se producen en ausencia de cualquier estímulo obvio precipitador.

Trastornos fóbicos de ansiedad: se parecen al trastorno de la ansiedad generalizada, excepto en que están provocados por la exposición a objetos determinados (Ej.: perros, aves , arañas) o situaciones (muchedumbres, oscuridad).

Trastornos de pánico: se caracterizan por ataques de miedo extremo que se inician rápidamente, y síntomas graves de estrés (ahogo, palpitaciones del corazón, falta de aliento); a menudo, forman parte de los trastornos de ansiedad generalizada y fóbicos, pero también se producen como trastornos independientes.

Trastorno obsesivo-compulsivo: se caracteriza por pensamientos recurrentes, no controlados, que producen ansiedad (obsesiones) e impulsos (compulsiones). Responder a estos pensamientos e impulsos ( p.e. lavarse compulsivamente las manos repetidamente), es un medio de disipar la ansiedad que se relaciona con ellos.

Trastorno por estrés postraumático: consiste en un cuadro de malestar psicológico persistente tras haber estado sometido a una situación de excesivo estrés.

M.R., la mujer que tenia miedo a salir de casa, sufría un trastorno fóbico de ansiedad muy común: la agorafobia, que es el miedo patológico a los espacios públicos y a los espacios abiertos.

Etiología de los trastornos de ansiedad

El papel de las experiencias que se han tenido a la hora de determinar la evolución de los trastornos de ansiedad es evidente ya que éstos suelen desencadenarse a raíz de acontecimientos estresantes identificables y porque la ansiedad se suele centrar en determinados objetos o situaciones.

Tienen un componente genético importante y las tasas de concordancia para varios trastornos de ansiedad son más elevadas entre gemelos univitelinos que entre bivitelinos. Aun así, aunque los gemelos univitelinos tengan la misma predisposición genética par los trastornos de ansiedad, cuándo se dan y en qué se centran sus crisis suele reflejar las experiencias indicviduales.

Tratamiento farmacológico de los trastornos de ansiedad

Hay dos clases de fármacos que son eficaces contra los trastornos de ansiedad: las benzodiacepinas y los agonistas serotoninérgicos.

Benzodiacepinas: Las benzodiacepinas como el clordiacepóxido (librium) y el diacepán (Valium) se recetan como ansiolíticos, pero también como anticonvulsivos, como hipnóticos (inductores del sueño) y como relajantes musculares.

Sus efectos secundarios más importantes: son sedación, ataxia (alteración de la conducta motora), temblores, nauseas, adicción y un síndrome de abstinencia que incluye un rebote de ansiedad. Son muy adictivas, por lo cual deben ser prescritas solo por un tiempo corto y limitado de tiempo.

Se cree que sus efectos sobre la conducta se basan en su acción como agonista sobre el receptor GABAA. Las benzodiacepinas se unen a este receptor (GABAA) en un sitio diferente al que se unen las moléculas de GABA y, al hacer esto, producen un aumento de la unión de las moléculas de GABA al receptor. El receptor GABAA se distribuye ampliamente por todo el encéfalo. (Fig. 4.18 pág.107).

Agonistas de la serotonina: La buspirona, un fármaco ansiolítico que actúa como agonista de la serotonina: actúa selectivamente sobre un subtipo de receptores serotoninérgicos, concretamente sobre el receptor 5-HT1A.

La principal ventaja de la buspirona sobre las benzodiacepinas es su especificidad: que produce efectos ansiolíticos (antiansiedad) sin producir ataxia, relajación muscular o sedación, efectos secundarios habituales de las benzodiacepinas. No obstante, la buspirona tiene otros efectos secundarios, como mareos, náuseas, dolor de cabeza e insomnio.

Los agonistas de la serotonina que se suelen emplear para tratar la depresión, por ejemplo, los inhibidores de la monoaminoxidasa, los antidepresivos tricíclicos y los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina, también tienen efectos ansiolíticos. De hecho, los ISRS se usan habitualmente para el tratamiento de los trastornos de ansiedad.

Modelos animales de ansiedad

Estos modelos normalmente incluyen conductas defensivas de los animales, basándose en el supuesto implícito de que las conductas defensivas están motivadas por el miedo, y que el miedo y la ansiedad son estados parecidos. Tres conductas animales que sirven de modelo de ansiedad son:

  • Prueba del laberinto en cruz elevado: la medida de ansiedad es la proporción de tiempo que pasan las ratas en los brazos cerrados, sin aventurarse en los brazos abiertos.
  • Prueba del enterramiento defensivo: la medida de la ansiedad es la cantidad de tiempo que las ratas dedican a lanzar el material del suelo de la caja hacia la fuente de descargas, con movimientos de empuje hacia delante con su cabeza y garras delanteras.
  • Prueba de comprobación del riesgo: la medida de ansiedad es la cantidad de tiempo que pasan las ratas inmóviles y evaluando el riesgo, después de haberse ocultado en su madriguera inmóviles por la presencia de un gato.

Los modelos de ansiedad se han validado con la demostración de que las benzodiacepinas reducen los diversos índices de ansiedad de estos modelos, mientras que los fármacos no ansiolíticos normalmente no lo hacen.

No obstante, muchos casos de ansiedad no responden bien a la terapia con benzodiacepinas, por consiguiente, los modelos animales de ansiedad existentes podrían ser modelos de ansiedad sensible a las benzodiacepinas, en lugar de modelos generales de ansiedad y, por tanto, estos modelos podrían no ser sensibles a fármacos ansiolíticos que actúan a través de un mecanismo diferente, es decir, no gabaérgico Ej.: El ansiolítico atípoco buscopirona no tiene un efecto ansiolítico fiable en la prueba del laberinto en forma de cruz elevado.

Bases neurales de los trastornos de ansiedad

Las teorías actuales de las bases neurales de los trastornos de ansiedad se basan en gran medida en el análisis de los efectos de los fármacos terapéuticos ( igual que la esquizofrenia y la depresión).

El hecho de que muchos fármacos ansiolíticos sean agonistas en los receptores GABAA (ej. Benzodiacepinas) o en los de serotonina (ej. Buscopirona y Prozac) han centrado la atención en el posible papel en los trastornos de ansiedad de una alteración en ambas transmisiones GABAérgica y serotoninérgica.

Recientemente los estudios se han centrado los estudios en la amígdala, debido al papel que tiene en el miedo y en la conducta defensiva. Además hay varios factores que apoyan el papel de la amígdala en la ansiedad:

  • La amígdala tiene gran cantidad de receptores GABAA.
  • La infusión local de benzodiacepinas en la amígdala produce efectos ansiolíticos en los animales de laboratorio.
  • Las inyecciones locales de antagonistas del GABA en la amígdala pueden impedir los efectos ansiolíticos de inyecciones sistémicas de benzodiacepinas.

Los estudios con neuroimagen no han puesto de manifiesto una patología estructural clara en los casos de trastorno de ansiedad, ya sea en la amígdala o en otra estuctura cerebral. Por el contrario, se ha informado de muchos cambios funcionales, pero hasta el momento ninguno se replicado sistemáticamente. El problema posiblemente sea que la categoría diagnóstica de trastorno de ansiedad es tan amplia que las imágenes cerebrales que se obtienen promediando las observaciones de varios sujetos están inevitablemente oscurecidas por la alta variabilidad intersujeto.

Síndrome de gilles de la Tourette

Es el cuarto transtorno psiquiátricos tratados en este capítulo ( los otros son la esquizofrenia, transtornos afectivos y la ansiedad), y difiere de los otros en la especificidad de sus características.

¿Qué es el síndrome de Gilles de la Tourette?

Es un trastorno de tics (movimientos o vocalizacioines involuntarias, repetitivas y estereotipadas), que empieza habitualmente durante la niñez con tics motores simples, como parpadear o mover la cabeza, que van siendo cada vez más complejos y severos.

Los tics motores complejos más comunes son:

  • Hacer gestos lascivos
  • Golpear
  • Tocar objetos
  • Sentarse en cuclillas
  • Ponerse furioso y dar vueltas

Los tics verbales más comunes son:

  • Sonidos articulados (ladrar, toser, gruñir)
  • Coprolalia (lanzar obscenidades)
  • Ecolalia (repetir las palabra de la otra persona)
  • Palilalia (repetir las palabras de uno mismo)

Este síndrome se manifiesta en un 0.7% de los niños y es 3 veces más frecuente en varones que en mujeres. Existe un componente genético importante (conconrdancia de 55% parra gemelos univitelinos y 8% para los bivitelinos)

Algunos pacientes presentan signos de trastorno de déficit de atención/hiperactividad, de trastorno obsesivo-compulsivo, o de ambos.

Los tics presentes en este síndrome son involuntarios, pero el paciente puede controlarlos con gran concentración y esfuerzo durante un breve periodo de tiempo, No obstante, si los suprime, le sobreviene una sensación de tensión e incomodidad, que normalmente desencadena otra serie de tics particularmente frecuentes e intensos.

Impedimentos para el estudio de la neuropatología del síndrome de Gilles de la Tourette

Se sabe poco de los mecanismos neurales del síndrome, en parte por estos tres impedimentos:

  1. No existen modelos animales para el síndrome de Gilles de la Torurette, por tanto, son difíciles los experimentos controlados y los estudios que impliquen una manipulación directa del cerebro son imposibles.
  2. Todavía no se han descubierto genes concretos que estén implicados en la evolución del trastorno, y por tanto se carece de un área importante que proporcione claves sobre sus bases neuroquímicas.
  3. Dados los movimientos involuntarios que caracterizan el trastorno, es muy difícil realizar estudios de neuroimagen y éstos solo se pueden realizar durante periodos breves en los que el paciente sea capaz de controlar sus tics.

Mecanismos cerebrales del síndrome de Gilles de la Tourette

Hay escasez de estudios cerebrales postmortem en pacientes con síndrome de gilles de Tourette debido a que por lo general reciben la mayor parte de su tratamiento médico durante la niñez, cuando manifiestan por primera vez signos de trastorno y los síntomas son más graves, así pues, cuando mueren han pasado mucho tiempo sin contacto con el médico que les trató cuando eran niños, y por tanto raramente se examina su cerebro para hallar vínculos con le síndrome de Gilles de la Tourette, por consiguiente, los pocos cerebros examinados en estudios postmortem han sido cerebros de pacientes atípicos con este síndrome que recibían tratamiento neurológico cerca del momento de su muerte.

Únicamente dos de las anomalías encontradas mediante neuroimagen funcional se han replicado en otros estudios:

  1. Las anomalías se han observado casi siempre en los núcleos de la base.
  2. Estas anomalías se observan habitualmente en la corteza, especialmente en áreas de la corteza límbica y asociativa. Se recordará que los núcleos de la base forman parte de un circuito principal de retroalimentación: reciben input de muchas áreas de la corteza y gran parte de su output va al tálamo, que a su vez lo proyecta de vuelta a mucha áreas corticales. Los resultados de los estudios de neuroimagen funcional sugieren que la neuropatología del Síndrome de Gilles de la Tourette reside en este circuito.

Tratamiento del síndrome de Gilles de la Tourette

Después de informar al paciente y su entorno de la naturaleza del síndrome , el tratamiento se centra en los problemas emocionales asociados (ansiedad, depresión), y luego la atención se centra en el tratamiento de los síntomas.

Los tics se tratan por lo general con neurolépticos (bloqueadores del receptor D2 que se usan para tratar la esquizofrenia). Sin embargo, hay pocos estudios que demuestren la eficacia de estos fármacos ene l tratamiento del síndrome de Gilles de la Tourette.

El aparente éxito de los bloqueantes del recptor D2 en el tratamiento del síndrome es coherente con la hipótesis de que el trastorno se relaciona con una alteración del circuito de retroalimentación entre núcleos basales, tálamo y corteza. En particular, la eficacia de estos fármacos implicaría el neoestriado, órgano de actuación de muchas proyecciones dopaminérgicas a los núcleos basales. La hipótesis actual es que el síndrome de Gilles de la Tourette es un trastorno del desarrollo neural, resultado de una inervación dopaminérgica excesiva del neoestriado y las áreas de corteza límbica asociadas.

Ensayos clínicos: elaboración de nuevos psicofármacos

La trayectoria de un fármaco u otro tipo de tratamiento desde la prometedora investigación básica hasta su uso real es muy complejo, consume mucho tiempo y es muy caro.

Los estudios experimentales sobre fármacos en seres humanos y su consiguiente puesta en el mercado se regulan actualmente de forma estricta mediante organismos gubernamentales.

El proceso para obtener permiso del gobierno para poner en el mercado un nuevo fármaco psicoterapéutico comienza con la síntesis del fármaco, el desarrollo de procedimientos económicos para sintetizarlo y la recolección de datos fiables en sujetos no humanos que muestren que el fármaco es seguro para el consumo humano y tiene efectos terapéuticos potencialmente beneficiosos, pasos iniciales que duran al menos 5 años, y sólo si la evidencia es suficientemente prometedora se le concede permiso para proceder con los ensayos clínicos. Sin unas sólidas bases en investigación comparada es estremadamente difícil conseguir permiso gubernamental para comenzar un ensayo clínico.

Los ensayos clínicos son estudios llevados a cabo en seres humanos para evaluar la eficacia terapéutica de un fármaco u otro tratamiento no probado.

Ensayos clínicos: tres fases.

Se realizan en tres fases separadas:

  1. Detección de toxicidad.
  2. Establecimiento del protocolo de evaluación.
  3. Pruebas finales.

Detección de toxicidad.
El objetivo es determinar si el fármaco es seguro para el consumo humano, y, si lo es, en qué cantidad es tolerable. Los sujetos de esta fase son generalmente sanos y voluntarios, a quienes se les paga, y comienza con pequeñas inyecciones que se van aumentando según avanza la prueba. Las reacciones de los sujetos se monitorizan meticulosamente, y ene l momento en que se observan reacciones adversas fuertes, se detiene esta fase. Aproximadamente requiere un año y medio de duración y unos 10 millones de dólares para completarla.

Establecimiento del protocolo de evaluación.
Su objetivo es establecer el protocolo o condiciones por las cuales las pruebas finales deben arrojar resultados claros. Por ejemplo, en esta fase los investigadores esperan descubrir:

  • Qué dosis pueden ser efectivas
  • Con qué frecuencia deben ser administradas
  • Durante cuánto tiempo deben administrarse para que tengan un efecto terapéutico eficaz
  • Qué beneficios se deberían obtener
  • Qué pacientes deberían beneficiarse de dicho fármaco.

Las pruebas de esta fase se realizan con pacientes que sufren el trastorno al que está destinado el fármaco, y suelen incluir grupos de referencia tratados con placebo (el sujeto recibe una sustancia de control en vez del fármaco), y diseño de doble anonimato, es decir, las pruebas se realizan de forma que ni los pacientes ni los médicos que se relacionan con ellos conozcan qué tratamiento (fármaco o placebo) ha recibido cada paciente. Para completar esta fase, se suele requerir 2 años y 20 millones de dólares.

Pruebas finales.
Consiste en un estudio con un grupo de referencia tratado con placebo, de doble anonimato, realizado en una gran cantidad de pacientes, (varios miles) que sufren del trastorno que se está estudiando. El diseño de las pruebas d esta fase se realiza en base a los resultados de la fase 2, de manera que las pruebas finales puedan demostrar efectos terapéuticos positivos, si es que se dan. La primera prueba de la fase final no suele ser concluyente, pero si es prometedora, se realiza una segunda prueba basada en un protocolo rediseñado. En la mayoría de los casos, suelen ser necesarias dos pruebas independientes y satisfactorias para convencer a los organismo gubernamentales.

Una prueba satisfactoria es aquella en la que los efectos beneficiosos son considerablemente mayores que los efectos secundarios adversos. La duración típica de esa fase suele ser de 3 años y unos 45 millones de dólares de coste.

Aspectos polémicos en los ensayos clínicos

Este proceso no está exento de controversias.

Requisito de un diseño de doble anonimato y de un grupo de referencia tratado con placebo.

En la mayoría de los ensayos clínicos, los pacientes son asignados al azar al grupo tratado con fármaco o con placebo, y no saben exactamente qué tratamiento están recibiendo, incluso los pacientes cuya única esperanza de recuperación sería este último tratamiento experimental, pueden sin saberlo recibir placebo. Las compañías farmacéuticas y los organismo gubernamentales argumentan que no puede haber pruebas convincentes de que el tratamiento experimental es eficaz hasta que se lleve a cabo el ensayo de grupo de referencia tratado con placebo, de doble anonimato. Ya que los trastornos psiquiátricos en ocasiones mejoran con la sustancia placebo, el procedimiento de grupo de referencia tratado con placebo, de doble anonimato, es esencial para evaluar cualquier fármaco psicoterapéutico.

Necesidad de placebos activos.

Cuando los fármacos tienen efectos secundarios evidentes para las personas que los toman, el grupo de referencia puede estar seguro de que no está en el grupo tratado con placebo, lo cual puede contribuir a los efectos positivos del fármaco, independientemente de que no tenga ningún efecto terapéutico real. Por ello, en la actualidad se conoce generalmente que siempre es mejor un placebo activo que uno inerte como fármaco de referencia. Los placebos activos son fármacos de referencia que no tienen ningún efecto terapéutico, pero que producen efectos secundarios similares a los del fármaco que se está probando.

Duración requerida.

Los pacientes se suelen sentir frustrados por la cantidad de tiempo que requieren los ensayos clínicos, por lo cual se está intentando acelerar el proceso de evaluación sin sacrificar la calidad de los procedimientos diseñados para proteger a los pacientes de tratamientos eficaces.

Aspectos financieros.

Las compañías farmacéuticas se gastan mucho dinero en los ensayos clínicos y sólo el 20% de los fármacos candidatos acaban aprobados, por tanto están ansiosas por recuperar sus costes, por lo que muchos han puesto en duda la imparcialidad de los que dirigen los ensayos clínicos. Los propios científicos se han quejado de ser obligados a firmar acuerdos que les prohiben publicar resultados negativos sine l consentimiento de la compañía que lo financia.

Otro aspecto financiero es el hecho de que las compañías farmacéuticas rara vez elaboran fármacos para tratar enfermedades poco frecuentes, que no darían muchos beneficios. Aquellos fármacos para los que el mercado es demasiado pequeño como para dar grandes beneficios se llaman medicamentos sin interés comercial, que están siendo promovidos por los gobiernos.

Efectividad de los ensayos clínicos

El ensayo clínico funciona, aunque no es perfecto, por ejemplo, los aspectos éticos de los estudios aleatorios con grupo de referencia tratado con placebo, que se aceptan ya que son las pruebas esenciales y críticas para evaluar un nuevo tratamiento. Esto es especialmente cierto en los fármacos psicoterapéuticos ya que los trastornos psiquiátricos suelen responder a los tratamientos con placebo y porque la evaluación de su gravedad es subjetiva y las expectativas del terapeuta pueden influirla enormemente.

Los ensayos clínicos son demasiado caros y largos, pero un experto dice que pueden ser fidedignos, rápidos o baratos; pero en un ensayo sólo pueden darse dos de estos tres aspectos.

Todo ensayo clínico se controla cuidadosamente desde el inicio. Una vez que los resultados lo avalan, se realizan cambios en el protocolo de investigación a fin de reducir los costes y el tiempo requerido para desarrollar un tratamiento eficaz para los pacientes que lo necesiten; especialmente para los pacientes que participaron en el ensayo clínico y que recibieron placebo.

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